慢性腎臟病貧血治療指南解讀

慢性腎臟病貧血治療指南解讀第1頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月指南修訂的背景1999200020032004200520062007200820092010141312111098KDOQI20002007中國EBPG2004KDOQI2006KDOQI20072010中國EBPG2008NHCTtrialCHOIRtrialCREATEtrialTREATtrialCVD/CHF/DM第2頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月患者轉(zhuǎn)歸（高Hb靶組vs低Hb靶組）HR/RRNHCT1998美國HD；伴CHFn=1233聯(lián)合終點（死亡或MI）MI/住院率/嚴重心衰等需輸血者比率血管通路血栓形成1.3（0.9~1.9）無統(tǒng)計學差異21vs31%(p<0.001)39vs29%(p=0.001)CHOIR(Singh.2006)美國3/4期CKD；n=1432聯(lián)合終點總住院率CVD住院率1.34(1.03~1.74)1.18(1.02~1.37)1.34(1.01~1.48)CREATE(Drueke.2006)多國3/4期非重癥CKDn=603聯(lián)合終點需要透析0.78(0.53~1.14)127vs111(p=0.03)TREAT(Pfefferetal.2009)多國3/4期T2DM合并CKD；n=4.38聯(lián)合終點卒中心臟血管手術(shù)需要輸血1.05(0.94~1.17)1.92（1.38~2.68）0.71(0.54~0.94)0.56(0.49~0.65)第3頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月NormalHematocritTrial(NHCT)

CHOIRTrialTime(months)deathornon-fatalMI(%)NEJM1998NEJM2006第4頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月CREATE研究NEJM2006TREAT研究NEJM2009第5頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月高Hb靶目標帶來的矛盾現(xiàn)象高Hb靶目標組死亡率高，但高Hb者死亡率低LowertargetHighertarget2007FDAanalysisofdatacollectedfromNHCTn=第6頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月2007FDAanalysisofdatacollectedfromCHOIR第7頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)生矛盾的可能機制

高靶目標組死亡率高的原因：高Hb使血液粘度增加，血壓增加，死亡率增加;ESA和/或鐵劑本身的副作用;導致EPO低反應的合并癥;

其它

關(guān)注指南修訂：如何制訂Hb靶目標？如何減少ESA及鐵劑用量，減輕副作用？如何處理EPO抵抗(低反應)？第8頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄rHuEPO在慢性腎臟病(CKD)患者治療中的意義1貧血定義和檢查2rHuEPO治療腎性貧血的靶目標值3rHuEPO的臨床應用4腎移植后貧血（PTA）的處理5附錄一：rHuEPO的輔助治療6附錄二：rHuEPO治療的低反應性（EPO抵抗）7第9頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月rHuEPO治療腎性貧血的靶目標值2007年：Hb水平應不低于11g/dl(Hct大于33%)，但不推薦Hb維持在13g/dl以上。目標值為Hb110～120g/L，建議Hb不超過130g/L2007年：伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦Hb>12g/dl；糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變患者，需在監(jiān)測下謹慎增加Hb水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb水平。靶目標值應在開始治療后4個月內(nèi)達到，并依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其他疾病情況進行個體化調(diào)整對血液透析患者，應在透析前采取標本檢測Hb濃度第10頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月解讀Hb靶目標值：HD患者的特殊性HD者透前血Hb是否能代表其真正Hb水平？靶目標是否應該下調(diào)？由于HD超濾使血粘度增加，存在血栓危險因素的患者、體重增長較多的患者的Hb靶目標是否應該下調(diào)？第11頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月rHuEPO的臨床應用使用時機

透析或非透析的CKD患者，間隔2周或者以上連續(xù)2次Hb均低于110g/L，并除外鐵缺乏等其它貧血病因，應開始rHuEPO治療。使用途徑

rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下注射同樣有效。皮下注射的藥效動力學表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時間，節(jié)省治療費用。皮下注射較靜脈注射痛感增加。對非透析的患者，推薦選擇皮下注射。對血液透析的患者，可以選擇靜脈給藥，也可選擇皮下注射。對腹膜透析患者，建議皮下注射。

第12頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月解讀rHuEPO使用途徑：ivvssc皮下注射：藥物峰濃度僅為靜脈注射的1/10；但半衰期延長(iv4~13h;sc.24h)；等效劑量較靜脈注射少21-32%RCT研究208個HD患者1998NEJM120U/kg/w150U/kg/w第13頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月解讀第二代ESA使用途徑：達依泊汀(darbepoetin)α達依泊汀α的iv或sc注射途徑的臨床療效相似Nephrol.Dial.Transplant.2003:362第14頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月使用劑量：初始劑量 皮下給藥：100～120IU/Kg/W；靜脈給藥：120～150IU/Kg/W。初始劑量要考慮患者的貧血程度和貧血原因，對于Hb＜70g/L的患者，應適當增加初始劑量。非透析或殘存腎功能較好的透析患者可適當減少初始劑量。血壓偏高、伴有嚴重心血管事件、糖尿病的患者應盡可能從小劑量開始使用rHuEPO。rHuEPO的臨床應用第15頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月

劑量調(diào)整

應根據(jù)患者Hb增長速率調(diào)整rHuEPO劑量：初始治療Hb增長速度應控制在每月10～20g/L范圍內(nèi)穩(wěn)定提高，4個月達到Hb靶目標值。如每月Hb增長速度＜10g/L，除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因），應增加rHuEPO使用劑量25%；如每月Hb增長速度＞20g/L，應減少rHuEPO使用劑量25%～50%，但不得停用。維持治療階段，rHuEPO的使用劑量約為誘導治療期的2/3。若維持治療期Hb濃度每月改變＞10g/L，應酌情增加或減少rHuEPO劑量25%。第16頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月ESA劑量調(diào)整解讀：Hb變異性Hb變異性是指使用ESA脈沖式治療的CKD患者Hb水平在靶目標水平上下波動的現(xiàn)象Hb變異性有多種計算方法JASN200920:479-487第17頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月Hb變異性(g/dL/wk)Hb(g/dL)嚴重CVD/患者年2007FDAAnalysisNHCT

結(jié)果分析：Hb變異性與HD患者預后相關(guān)第18頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月ESA劑量調(diào)整解讀：Hb變異性與CKD患者預后相關(guān)Yang等發(fā)現(xiàn)，Hb變異性每增加0.5、1、1.5g/dl，死亡率分別增加15%、33%、53%(JASN2007)Hb變異性增加的機制復雜，包括ESA、鐵缺乏、尿毒癥毒素、感染、腫瘤、衛(wèi)生政策等有關(guān)謹慎調(diào)整ESA劑量，避免Hb短期內(nèi)過快改變，是降低CKD患者死亡率的重要機制(NEJM2010)第19頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月

給藥頻率在貧血誘導治療階段，無論皮下給藥還是靜脈給藥，均應依據(jù)患者貧血程度、合并高血壓等并發(fā)癥及應用rHuEPO的規(guī)格，每周1～3次給藥。進入維持治療期后，無論皮下注射還是靜脈給藥，均應依據(jù)患者Hb水平的維持以及不良反應情況，選擇每周1～2次給藥或每1～2周給藥1次。rHuEPO10000單位每周1次給藥，具有相似的療效，且減少患者的注射次數(shù)，增加依從性。

第20頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月解讀給藥頻率：長效ESA劑型第一代ESA：EPO

αβ與第2代ESAdarbepoetin、第3代ESACERA均為人促紅素或其修飾后產(chǎn)物，分子量分別為30.4、37.1、60KD，半衰期(iv)分別為8.5h、25.3h、130h，均已上市半衰期延長糖基化增加EPO受體結(jié)合力下降第21頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月

不良反應

應用rHuEPO治療的部分患者需要調(diào)整抗高血壓治療方案。rHuEPO開始治療到達靶目標值過程中，血壓應維持適當水平接受rHuEPO治療血液透析小部分患者，可能發(fā)生血管通路阻塞。這可能與rHuEPO治療改善血小板功能有關(guān)，但沒有Hb濃度與血栓形成風險之間相關(guān)性的證據(jù)應用rHuEPO治療時，部分患者偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生，偶有過敏、休克、高血壓腦病、腦出血及心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等第22頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月附錄：補充鐵劑接受rHuEPO治療的患者，無論是非透析還是何種透析狀態(tài)均應補充鐵劑達到并維持鐵狀態(tài)的目標值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的鐵補充量，靜脈補鐵是最佳的補鐵途徑。蔗糖鐵是最安全的靜脈補鐵制劑，其次是葡萄糖醛酸鐵、右旋糖酐鐵。補充靜脈鐵劑需要做過敏試驗,尤其是右旋糖酐鐵。第23頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月鐵狀態(tài)評估

（1）鐵狀態(tài)檢測的頻率rHuEPO誘導治療、維持治療階段貧血加重時應每月一次；穩(wěn)定治療期或未用rHuEPO治療的HD患者，至少每3月一次。 （2）鐵狀態(tài)評估指標鐵儲備評估：血清鐵蛋白（SF）用于紅細胞生成的鐵充足性評估：推薦采用血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）和網(wǎng)織紅細胞Hb量（CHr）。鐵狀態(tài)評估應對鐵儲備、用于紅細胞生成的鐵充足性、血紅蛋白和rHuEPO治療劑量綜合考慮。第24頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月鐵劑治療的靶目標值

rHuEPO治療期間應該補充足夠的鐵劑以維持鐵狀態(tài)的以下參數(shù)：HD患者：SF＞200ng/ml，且TSAT＞20%或CHr＞29pg/紅細胞。非透析患者或PD患者：SF＞100ng/ml，且TSAT＞20%。第25頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月給藥途徑與劑量HD患者優(yōu)先選擇靜脈使用鐵劑。非透析患者或PD患者，可以靜脈或口服使用鐵劑。若患者TSAT＜20%和/或SF＜100ng/ml，需靜脈補鐵100～125mg/周，連續(xù)8～10周。若患者TSAT≥20%，SF水平≥100ng/ml，則每周一次靜脈補鐵25～125mg。若SF＞500ng/ml，補充靜脈鐵劑前應評估EPO的反應性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。第26頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月給藥途徑Hemoglobin(g/dl)All37patientsenteredstudyironrepletewithHb<8.5g/dl*P<0.05vs.EPO+IViron**P<0.005vs.EPO+IVironEPOonlyEPO+OralIronEPO+IVIronWeeksMacdougalletal.KidneyInt1996*******第27頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月鐵超負荷：血清鐵蛋白過高時，鐵可沉積于心臟、肝臟和胰腺等器官，造成損害感染發(fā)生率增加心血管疾病發(fā)生率增加增加氧化應激死亡率增加鐵劑超負荷所致的副作用Circulation106:2212-17,2002JASN

16:3070-3080,2005第28頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月其他輔助治療對于血液透析患者，應用左旋卡尼丁可能有益，但不推薦作為常規(guī)治療，應按照臨床實際酌情處理。不推薦常規(guī)補充維生素C和雄激素制劑。應該盡可能避免輸血（尤其是希望腎移植的患者，但供體特異性輸血除外），單純Hb水平不作為輸血的標準。以下情況可考慮輸注紅細胞治療（推薦輸注去白細胞的紅細胞）：出現(xiàn)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴重貧血；合并EPO抵抗的貧血。第29頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月rHuEPO低反應性（EPO抵抗）定義

皮下注射rHuEPO達到300IU/Kg/W(20000IU/W)

或靜脈注射rHuEPO達到500IU/Kg/W(30000IU/W)

治療4個月后，Hb仍不能達到或維持靶目標值，稱為EPO抵抗。第30頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月解讀