母細(xì)胞白血病及淋巴瘤

【摘要】T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-Cellslymphoblasticlymphoma，T-LBL）是一類(lèi)少見(jiàn)的，來(lái)源于不成熟前驅(qū)淋巴細(xì)胞的高侵襲性，2008年WHO造巴組織腫瘤分類(lèi)將前驅(qū)淋巴性腫瘤分為B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤和T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，將T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤分面特異免疫標(biāo)志確診，采用ALL樣方案進(jìn)行治療。LBL雖被認(rèn)為與ALL同屬于一種疾病，但是在疾病初期的臨床表現(xiàn)上兩者有較大不同。2009年 治療指南中推薦的方案全部是治療ALL樣的方（idamycin，IDA等。在當(dāng)前的治療條件下，兒童的5年生存率為80-90%，成人的5年生存率為45-55%。T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-Cellslymphoblasticlymphoma，T-LBL）ymphomasNHL成熟前驅(qū)淋巴細(xì)胞的高侵襲性，每年約為1/1000000，好發(fā)于兒童及年輕人，約占成NHL2%～8.5%[12]NHL40%10歲以上。中位發(fā)病LBL可以分為T(mén)細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-LBL80-90%）B細(xì)胞淋巴母細(xì)胞白血病/淋B淋巴母細(xì)胞白血病/T淋巴母細(xì)胞白血病/T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤分LBL也易侵及結(jié)外部位尤其是骨髓、脾和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，縱隔率高達(dá)42%，病情進(jìn)展迅速，2008WHOLBLALLT-ALL/LBL和的定義為T(mén)-ALL。肉眼觀腫瘤呈灰白色，質(zhì)地軟，常有灶性和壞死。鏡下LBL瘤細(xì)胞呈彌漫性致密的相對(duì)單一中，T-LBL瘤細(xì)胞組織化學(xué)特點(diǎn)為酸性磷酸酶的核旁灶性強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)及β-葡萄糖苷酶和α-萘酚醋酸酯有空泡，核染質(zhì)較細(xì)，部分規(guī)則，一部分不規(guī)則，核仁1-2個(gè)，在邊緣部易見(jiàn)較多狀細(xì)胞色，涂抹性免疫標(biāo)記鑒別。2009年國(guó)家綜合網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，）治記。LBL演變?yōu)樗柘蛋籽〉膫€(gè)案早有，而Hashimoto等在T-LBL中甚至有高達(dá)52%的腫瘤細(xì)表 不同程度表達(dá) L來(lái)源于前體的T或B淋巴細(xì)胞。不同分化階段的前體T淋巴細(xì)胞根據(jù)其分子表面標(biāo)記的差別，可劃分為不同的成熟階段。表1列出了L不同來(lái)源的正常細(xì)胞的分子標(biāo)記。由于L和L在細(xì)胞于胸腺中發(fā)育相對(duì)成前體T細(xì)胞的惡變，故腫瘤細(xì)胞往往表達(dá)較成熟階段的表面標(biāo)記，如4或CD8，而TAL則于相對(duì)不成前體T細(xì)胞[4]。Goutefangeas等95%以上TLB/ALL有T細(xì)受（）隆重，重順與免表分化度關(guān)，T胞化熟程中βL病例為δL則多為鏈重排[6]。少數(shù)表達(dá)祖胸腺細(xì)胞表型的TLBL病例無(wú)TR重排或僅見(jiàn)δ鏈重排。值得注意的是約出g重Rg排并全于細(xì)的表B胞的瘤重排過(guò)程缺乏精確性，以致發(fā)生錯(cuò)誤；（2）成熟型（TCRDdel-LBL。11位IMO/D-LBL無(wú)TCR或僅有TCRDDJ的不完全重排，16位TCRDdel-LBL表現(xiàn)為雙等位TCRD缺失以及TCRG和TCRB重排，14位Int-LBL表現(xiàn)為完全的TCRDVDJ和TCRGVJ重排，大多數(shù)有TCRBVDJ重排；結(jié)果證明具有不同型的亞群分別具有不同的臨床生物學(xué)特性和預(yù)對(duì)于T細(xì)胞受體的非隨機(jī)，重復(fù)的易位的研究，使我們對(duì)LBL的分子發(fā)病機(jī)制有了的了解?，F(xiàn)已知同源盒HOX11L2、HOX11的轉(zhuǎn)錄活化在T-ALL發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。近年來(lái)的研t（5；14（q35；q32）t14（q24；q1）t（7；10（q5；q24）在分子遺傳學(xué)改變上，ALL和LBL沒(méi)有明顯區(qū)別，這也是兩者被認(rèn)為是同一類(lèi)疾病的原因。改變?cè)?0%~90%之間。的異常多數(shù)與TCR和重組有關(guān)。此種異位導(dǎo)致TCR的強(qiáng)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子異位到某些轉(zhuǎn)錄因子前面，從而啟動(dòng)細(xì)胞的異常增殖。大約三分之一的腫瘤在α和TAL1/SCL，TAL2，andLYL1這些轉(zhuǎn)錄因子作為增強(qiáng)子元件的并排排列，從而導(dǎo)致前體胸腺細(xì)胞的高中，單純的多倍體核形者預(yù)后好，而單倍體患者的預(yù)后很差[12]。DanielSteinbach[13]等，多藥耐藥相關(guān)蛋白3（multidrug-associatedproteins，MRPs）的表達(dá)與預(yù)后差相關(guān)。相比具有下列特點(diǎn)：①淺表淋腫大多見(jiàn)，質(zhì)硬易融合，ALL常沒(méi)有顯著的外周淋腫大；②縱系造血多為正常，淋巴母細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)可無(wú)或較低，且因骨髓程度而異。迫氣管、食管、上腔靜脈而引起呼吸、吞咽及頸面部和上肢水腫。淋病變以頸部、腋下和鎖骨上淋多見(jiàn)，伴有淋巴瘤全身癥狀，病變發(fā)展迅速，90%以上病例就診時(shí)已處于臨床Ⅲ、Ⅳ影響B(tài)B的許多臨床特點(diǎn)和不良預(yù)后有關(guān)，包括反應(yīng)腫瘤生長(zhǎng)和侵襲性的特點(diǎn)（DH，PS評(píng)分和B癥狀），對(duì)化療的耐受性（年紀(jì)大和S評(píng)分），對(duì)腫瘤的敏感性（獲得的能力和時(shí)間以及oAnAbo5倍，骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵的患者預(yù)后較好。7]等認(rèn)為>0歲，>5000CBCR近的表達(dá)譜的微陣可BA低BD可A的療效。CD45（LCACD20（26/PanBt（9；22100%（95%CR，355%-100%，無(wú)病生存率為45%-65%[19,20,21,2223-26]。伴有骨髓的病例，常在化療間歇期或因化療延誤，出現(xiàn)骨髓原始細(xì)胞增多，淋復(fù)腫大，因此冬酰胺酶，完全緩解（completeremission，CR）率據(jù)不同的在40%~70%之間，無(wú)病生存率年治療指南中推薦的方案全部是治療樣的方案。治療指南中認(rèn)為無(wú)論是Ⅰ還lphobcka，）0~0A進(jìn)行了大量的臨床研究，提出了早期治療反應(yīng)的預(yù)后意義。ABM對(duì)兒童A治療的研究進(jìn)展大致可分為以2世紀(jì)B81ALBM8AB6ABALB95ABM2000AB2005HpCD（DAnd的pBuk后來(lái)用于治療B和AL。這個(gè)方案的特點(diǎn)是采用無(wú)交叉耐藥的多個(gè)藥物組成聯(lián)合方案，并針對(duì)BL細(xì)胞增殖快的特點(diǎn)，采用分割并加大X的用量；在激素的應(yīng)用上以地塞替代，因地塞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的半衰期較長(zhǎng)，可以更好地預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受侵和復(fù)發(fā)，同時(shí)體外XAaC更快速地腫瘤細(xì)胞，使患者盡快達(dá)到完全緩解，從而避免耐藥細(xì)胞的產(chǎn)生，降低復(fù)發(fā)率，同時(shí)又加強(qiáng)了預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受侵或復(fù)發(fā)28]hos等報(bào)告了一組應(yīng)用8個(gè)周期的Hp-ADXAaC2P（6巰嘌呤50g.13d1~42g1次/月；甲喋呤20g2，1次/周；00gd~5，281期）維持治療，治療患者的8個(gè)月隨訪結(jié)果9]。共3例者，中位26歲，中0%為B，0%縱隔腫物，0為Ⅲ~期，930（9R，例9pln，R，關(guān)（910（03DS66（overallsurvival，OS）70%。Hyper-CVAD方案的主要毒性是骨髓抑制明顯，是否可以減少大劑量阿霉素50mg/m2d4，地塞40mgd1~4、d11~14）與交替的大劑量甲氨喋呤（MTX）聯(lián)合阿糖胞苷d2~3ahdeuu30設(shè)計(jì)EA0TBA（A樣誘導(dǎo)方案和鞏固方案治療后，隨機(jī)接受再誘導(dǎo)治療一療程后維持化療聯(lián)合預(yù)防性顱腦照射或大劑量治療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植的療效。此外，并發(fā)白血病或有下列不良因一（35歲，白血病細(xì)后不良因素的患者中10位接受自體干細(xì)胞移植治療。7年的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期分別為64%和65%。在BH4~0026~39Gy論。④足劑量的縱隔鞏固性放療（包括腫瘤累及的范圍）聯(lián)合強(qiáng)化的ALL樣方案可降低縱隔復(fù)發(fā)聯(lián)合自體或異干細(xì)胞治療）或應(yīng)用推薦的方案：標(biāo)準(zhǔn)BFM方案，增加劑量的BFM方案，BFM方案：1、誘導(dǎo)期：VCR，DRN，PDN，L-asparaginase，鞘內(nèi)注射Ara-C；2、鞏固期（9周）：6-MP，MTX（口服和靜點(diǎn)）。（三）CALGBALL方案：1、誘導(dǎo)治療（4周）：CTX，DRNVCR，MP.Ara-C，VCR，L-ASP；中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防和間歇維持治療：顱腦照射，鞘內(nèi)注射MTX，6-MP，療（至診斷后24月）：VCR，PDN，MTX（口服），6-MP。（四）HyperCVAD（縱隔占位，（≧20）的ALL病例，考慮應(yīng)用利妥昔單抗；Ph+的ALL病例，考慮應(yīng)用伊馬替尼。推薦長(zhǎng)達(dá)2年的維持治療，并可以考慮24GY的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)防性XRT（2B級(jí)）。以目前積累的經(jīng)驗(yàn)，建議無(wú)不良預(yù)后因素的L患者應(yīng)用L樣方案治療，有不良預(yù)后因素的患者應(yīng)考慮行大劑量治療聯(lián)合干細(xì)胞移植治療。研究表風(fēng)險(xiǎn)的L患者強(qiáng)化鞏固治療后行自體和異干細(xì)胞移植治療可改善疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后，但是否從干細(xì)胞移植治療中獲益仍不清楚。歐洲血液骨髓移植機(jī)構(gòu)和英國(guó)淋巴瘤開(kāi)展的一個(gè)小型試驗(yàn)報(bào)告在成人L第一次緩解期行自體干細(xì)胞移植治療，相對(duì)于傳統(tǒng)劑量的治療，可改善無(wú)復(fù)發(fā)生存期但不顯著改善總生存期。e等]了4例胞合胞異細(xì)行植結(jié)。相對(duì)于自體干細(xì)胞移植，異干細(xì)胞移植的受者在第1年第5年的6高關(guān)率（18%v3%45%目前新的可以作為二線治療的細(xì)胞毒類(lèi)藥物有去甲柔紅霉素（idamycin，IDA、氟濱和砷劑（16~6617%48%，26%58%11，5613，36，15%43%在治療兒童ALL中，IsodaT[35]等用鋅輔助化療取得了較好的療效，一例3歲的11.3kg的女患兒在化加患者的免疫功能，更好地耐受化療的毒副作用，并增強(qiáng)化療的作用。這種方法同樣通過(guò)其他13位患兒得到了證實(shí)，并建議在對(duì)ALL患兒進(jìn)行化療的同時(shí)輔以鋅（3.18mg/kg·d）和鎂（8.0mg/kg·d）加快單克隆抗體類(lèi)藥物（如抗CD19、CD20、CD7、CD52的單抗）和分子靶向性藥物（如）等干細(xì)胞移植，但是這些藥物在ALL中的療效已有詳細(xì)報(bào)告[36].由于ALL與LBL在細(xì)胞上相同，這些藥物在LBL治療中是否可以取得相似的療效，尚有待研究。TeresaPalomero[37]研究OH1在TAL細(xì)胞的生長(zhǎng)及代謝調(diào)節(jié)中有重要的作用，大多數(shù)TBAL存在NOCH1的激活突了T1OH1信號(hào)和MC以及P3AT分泌酶復(fù)合體是OH1酶裂解的調(diào)節(jié)劑，其抑制劑（GI）可使細(xì)胞阻滯在G1期，成為治療復(fù)發(fā)和難治性TBAL的有效分A患者對(duì)GS治療耐IGS感TATP3AT通路激活。17%的TAL樣本發(fā)現(xiàn)PEN缺失，可能是相當(dāng)一部分TAL患者對(duì)GI存在P3AT抑正臨究。年P(guān)doJ.Rl了G和糖皮質(zhì)激ArmitageJO，WeisenburgerDD.Newapproachtoclassifyingnon-Hodgkin'slymphomas：clinicalfeaturesofthemajorhistologyicsubtypes.Non-Hodgkin'sLymphomaClassificationProject.JClinOncol，1998，16：2780-2795.ThomasDA，KantarjianHM.LymphoblasticLymphoma.HematolOncolClinNorthAm，2001，15：51-lymphoma/leukaemias.JPath-ol，2002，197：341-347.HuhYO，IbrahimS.Immunophenotypeinadultacutelymphocyticleukemia.Heama-tolOncolClinNorthAm，2000，14：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