第四章物理化學(xué)性質(zhì)處方設(shè)計(jì)和藥物傳遞

第四章物理化學(xué)性質(zhì)處方設(shè)計(jì)和藥物傳遞第1頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

藥物傳遞最重要目標(biāo)——是將藥物以治療濃度傳輸?shù)教囟ǖ牟课?，并維持一段時(shí)間。處方設(shè)計(jì)——使產(chǎn)品具有足夠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。在有效期內(nèi)不降解，并且需具備足夠的溶解度（和溶出速率），以獲取所需的治療水平。

因此，在制定合理的藥物處方和傳遞方法，需要對(duì)該藥物的治療作用和物理化學(xué)性質(zhì)有全面的了解。

第2頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物傳遞產(chǎn)品處方的取決因素：

1.藥物的給藥必須符合一系列由藥物治療作用限制的參數(shù)。

2.處方中的藥物至少在兩年內(nèi)保持物理和化學(xué)穩(wěn)定。

3.選擇該藥的首選給藥途徑進(jìn)行藥物傳遞。第3頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)、處方和藥物傳遞相互依賴(lài)圖理化性質(zhì)溶解性穩(wěn)定性處方設(shè)計(jì)混合粉碎/研磨壓片藥物傳遞口服注射吸入所傳遞藥物第4頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物物理性質(zhì)

（一）溶解度（二）穩(wěn)定性（三）pKa

（四）熔點(diǎn)（五）多晶型（六）分配系數(shù)（七）表面特性（八）吸濕性其中，對(duì)藥物傳遞相關(guān)性最強(qiáng)的理化性質(zhì)是溶解度和穩(wěn)定性。第5頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（一）溶解度

——指在規(guī)定溫度和壓力下溶質(zhì)在一定體積溶劑中溶解的量。在很多情況下，藥物的濃度低于所需的藥物濃度，造成藥物無(wú)效。

增加藥物溶解度的方法：

1.成鹽

2.包含物

3.前藥

4.固體形式的選擇

5.溶出速率但是，藥物濃度的增加，也會(huì)影響（通常是負(fù)面影響）藥物的穩(wěn)定性。第6頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.成鹽條件：具備游離的酸性基團(tuán)（-COOH）或堿性基團(tuán)（-NH2）。原因：離子化使藥物更易溶解。考慮因素：人體PH值的變化。這取決于胃腸內(nèi)的位置。胃液的PH值：1-3，小腸的PH值：6-8。2.包含物條件：主/客包含物只有在比單獨(dú)藥物分子溶解度更好時(shí)，才會(huì)使用。特點(diǎn)：不是晶體，較晶體材料溶解度更好。實(shí)例：藥物分子+環(huán)糊精。第7頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.前藥定義——是藥物經(jīng)化學(xué)修飾后的形式，一般包含附加功能性基團(tuán)。成效：提高藥物的溶解度、穩(wěn)定性和（或）穿越生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。進(jìn)入人體后，水解成原藥并發(fā)揮治療功能。4.固體物質(zhì)的選擇對(duì)于藥物而言。固體形式對(duì)于藥物而言穩(wěn)定性更好，更易加工，較液體制劑方便。考慮因素：（1）多晶型（2）溶劑化5.溶出速率有助于速效制劑達(dá)到治療濃度，發(fā)揮效能

第8頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（二）穩(wěn)定性

1.物理穩(wěn)定性分子水平上：晶型的變化、藥物溶劑化等宏觀上：溶出速率、片劑硬度等

晶型——晶態(tài)物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。多晶型——藥物常存在一種以上的晶型，又稱(chēng)同質(zhì)多晶現(xiàn)象。第9頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

多晶型藥物的化學(xué)成分相同，晶型結(jié)構(gòu)不同，導(dǎo)致某些物理性質(zhì)如密度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速度等不同。在不同條件下，各晶型之間可能會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化。對(duì)于多晶型藥物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不太穩(wěn)定（亞穩(wěn)定）和不穩(wěn)定。不穩(wěn)定的晶型和亞穩(wěn)定的晶型最終都會(huì)轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定性的晶型。這種轉(zhuǎn)變可能需要幾分鐘到幾年的時(shí)間。藥物的晶型往往可以決定藥物的吸收速度和臨床療效,其氣制劑學(xué)的意義在于轉(zhuǎn)變到穩(wěn)定型的快慢及轉(zhuǎn)變后物理性質(zhì)。如無(wú)定形的新霉素吸收很好，但是它在混懸液中會(huì)轉(zhuǎn)變成吸收很差的晶型。因此，處方前需要研究藥物是否存在多晶型，有多少種晶型，穩(wěn)定性如何，是否存在無(wú)定形，每一種晶型的溶解性如何等。

定晶型的方法：粉末X射線衍射、固態(tài)核磁共振光譜（NMR）等

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溶劑化作用是溶質(zhì)分子與溶劑分子的相互作用，使溶劑分子累積在溶質(zhì)分子上，從而促進(jìn)溶質(zhì)的溶解。溶劑（尤其是水）的摻入，使溶劑化物（水化物）的理化性質(zhì)與原藥迥然不同。而去溶劑反應(yīng)可能發(fā)生。因此，設(shè)計(jì)處方時(shí)必須篩選溶劑化物的最終形式。2.化學(xué)穩(wěn)定性藥物的化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物的含量（或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。包括藥物與藥物之間，藥物與溶媒、附加劑、雜質(zhì)、容器、外色物質(zhì)（空氣、光線、水分等）之間，產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致制劑中藥物的分解與變質(zhì)。化學(xué)降解反應(yīng)包括水解反應(yīng)、脫水反應(yīng)、氧化反應(yīng)、光化學(xué)降解反應(yīng)以及藥物與輔料之間的反應(yīng)。

意義：保證治療給藥時(shí)需要足夠藥量，知曉藥物的降解產(chǎn)物是否會(huì)產(chǎn)生毒性，避免機(jī)體受到損害。第11頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

二、處方設(shè)計(jì)：1、制劑過(guò)程2、藥物物理化學(xué)性質(zhì)對(duì)處方設(shè)計(jì)的影響3、其他事項(xiàng)第12頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月制劑過(guò)程固體制劑制備的第一步是粉碎，得到合適大小的粒子，以供混合。常用球磨機(jī)粉碎。第二步需要將藥物和輔料混合。這一階段重要前提是各種原料的性質(zhì)相容，這樣才能將他們混合。待混合的物料必須具有良好的流動(dòng)性，有時(shí)可加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂以提高粉粒的流動(dòng)性。混合后第三步的工作是壓片。壓片過(guò)程中每次都必須給壓片機(jī)輸送同樣劑量的混合物，因此粉粒的流動(dòng)性很重要。為了保證壓片后片劑能完整地從沖模上分離，潤(rùn)滑劑也是必須的。第13頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物的物理化學(xué)性質(zhì)對(duì)處方設(shè)計(jì)的影響

藥物的物理化學(xué)性質(zhì)直接或間接地決定大部分制劑過(guò)程。通常藥物的固體形式和結(jié)晶條件決定粒子的尺寸、形狀和形態(tài)。制劑過(guò)程也能導(dǎo)致藥物晶態(tài)改變。藥物的無(wú)定型生產(chǎn)、多晶型變化、或晶格缺陷形成對(duì)藥物的溶解性和穩(wěn)定性可能會(huì)產(chǎn)生不利影響。藥物和輔料的配伍可影響藥物的溶解性和穩(wěn)定性。這些配伍通過(guò)一些反應(yīng)使藥物化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變。其他事項(xiàng)如對(duì)每一種產(chǎn)品的獨(dú)特規(guī)定等。第14頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、藥物傳遞釋放持續(xù)時(shí)間給藥部位給藥方法第15頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月釋放持續(xù)時(shí)間藥物傳遞的目的就是到達(dá)作用部位后，保持在合適的治療濃度水平并維持一定時(shí)間。達(dá)到此目的有幾種方法:1.單劑量給藥，藥物迅速釋放并達(dá)到作用濃度。優(yōu)點(diǎn)：適于急救。缺點(diǎn)：藥物作用時(shí)間短。對(duì)于慢性疾病，達(dá)不到治療的效果。但是多劑量給藥可達(dá)到此目的。

2.多劑量給藥優(yōu)點(diǎn)：使藥物維持在治療濃度內(nèi)。缺點(diǎn)：治療期間藥物濃度的波動(dòng)和患者需適應(yīng)藥物給藥方案。第16頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月為克服這些問(wèn)題，非快速釋放系統(tǒng)可用于延長(zhǎng)藥物的傳遞時(shí)間。非快速釋放系統(tǒng)釋放機(jī)制緩慢釋放延長(zhǎng)釋放控制釋放第17頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

1.緩釋是將多次劑量合并成一次給藥。特點(diǎn)：減輕頻繁給藥的麻煩以及給患者不配合帶來(lái)的問(wèn)題。

2.緩釋是使藥物釋放的時(shí)間延長(zhǎng)。方法：如減小藥物的溶出速率等。

3.控釋是在用藥期間，通過(guò)維持恒定的釋放速率，定量釋放藥物。特點(diǎn)：初始藥物濃度已達(dá)到治療窗，之后藥物較長(zhǎng)時(shí)間的釋放。第18頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月多劑量給藥與非快速釋放系統(tǒng)的比較

多劑量給藥的優(yōu)點(diǎn)：患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)可以及時(shí)停藥。非快速釋放系統(tǒng)不能。非快速釋放系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：藥物在人體內(nèi)的濃度水平更加穩(wěn)定，同時(shí)給藥次數(shù)減少，增加了患者的依從性。多劑量給藥不能。第19頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月非快速釋放系統(tǒng)分為兩大類(lèi)：貯庫(kù)型：藥物以固態(tài)或液態(tài)形式裝入貯庫(kù)，藥物釋放通過(guò)半透膜或小孔擴(kuò)散進(jìn)行。骨架型：藥物均勻分散在固體骨架材料中。常用的骨架材料是聚合物。藥物傳遞是通過(guò)骨架材料溶蝕后，釋放相應(yīng)的藥物，或藥物從不溶性骨架材料中通過(guò)擴(kuò)散釋放。第20頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月給藥部位：患病器官或組織。注意：如果藥物的全身性釋放會(huì)產(chǎn)生毒副作用，建議使用藥物靶向傳遞。靶向藥物傳遞一種方法是將傳遞裝置放在作用部位的鄰近部位，另一方法是使其針對(duì)靶組織特有的受體。第21頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月給藥方法：口服給藥非腸道給藥透皮給藥氣霧給藥其他給藥方法（混懸劑、乳劑、膏劑、栓劑）第22頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1.口服給藥最常見(jiàn)也是最優(yōu)先考慮的給藥方法。缺點(diǎn)：胃液的低PH值，肝臟的首關(guān)效應(yīng)、胃腸道內(nèi)的代謝及患者可能出現(xiàn)吞咽的困難。2.非腸道給藥特點(diǎn)：藥物傳遞途徑較廣泛，包括注射劑、植入劑和脂質(zhì)體等。優(yōu)點(diǎn)：避免了肝臟的首關(guān)效應(yīng)，胃腸道內(nèi)的代謝，胃內(nèi)苛刻的化學(xué)環(huán)境。缺點(diǎn)：侵入體內(nèi)。第23頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月.透皮給藥優(yōu)點(diǎn)：避免了胃腸吸收，肝臟的首關(guān)效應(yīng)，胃腸道內(nèi)的代謝以及可使用單一劑量進(jìn)行多日治療并起效很快。缺點(diǎn)：只有高效力的藥物適合，可能還對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激及粘著。4.氣霧給藥應(yīng)用范圍：鼻腔、口腔和局部藥物傳遞。優(yōu)點(diǎn)：使用方便，藥物不受空氣和濕度的影響，無(wú)菌等。缺點(diǎn)：藥物粒徑難以均一。第24頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)成功設(shè)計(jì)新藥傳遞方法，需要對(duì)藥物的理化性質(zhì)有全面的了解。如果沒(méi)有全面掌握所有有關(guān)的理化性質(zhì)，設(shè)計(jì)的藥物處方可能就不夠合理，就可能導(dǎo)致工業(yè)生產(chǎn)的失敗，甚至在藥物上市后失敗。第25頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月藥物傳遞系統(tǒng)(DrugDeliverySystems,DDS)是指人們?cè)诜乐渭膊〉倪^(guò)程中所采用的各種治療藥物的不同給藥形式。在60年代以前的藥劑學(xué)中稱(chēng)為劑型。如注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等。隨著科學(xué)的進(jìn)步，劑型的發(fā)展已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越其原有的內(nèi)涵，需要用藥物傳輸系統(tǒng)或給藥器(Device)這類(lèi)術(shù)語(yǔ)加以表述，即原由藥物與輔料制成的各種劑型已滿(mǎn)足不了臨床治療的需要，有的將藥物制成輸注系統(tǒng)供用，有的則采用鈦合金制成給藥器植入體內(nèi)應(yīng)用，使臨床用藥更理想化。為克服普通制劑的有效血濃維持時(shí)間短的缺陷，出現(xiàn)了長(zhǎng)效注射劑，口服長(zhǎng)效給藥系統(tǒng)或緩/控釋制劑、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)等一系列新的制劑。由于緩/控釋制劑的特點(diǎn)，它的市場(chǎng)前景看好。緩釋制劑通常是指口服給藥后能在機(jī)體內(nèi)緩慢釋放藥物，使達(dá)有效血濃，并能維持相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間的制劑?？蒯屩苿┫抵羔屗幩俣葍H受給藥系統(tǒng)本身的控制，而不受外界條件，如pH、酶、離子、胃腸蠕動(dòng)等因素的影響，是按設(shè)計(jì)好的程序控制釋藥的制劑，如零級(jí)釋藥的滲透泵，脈沖釋藥的微丸，結(jié)腸定位釋藥的片劑或膠囊以及自動(dòng)調(diào)節(jié)釋藥的胰島素給藥器等等。亦有些文獻(xiàn)對(duì)緩釋、控釋制劑不加嚴(yán)格區(qū)分，統(tǒng)稱(chēng)為緩/控釋制劑.第26頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DDS的歷史DDS的開(kāi)發(fā)分為三個(gè)時(shí)間段1.1950-1980年，這是DDS發(fā)展的重要時(shí)期。由于這個(gè)階段產(chǎn)生的口服釋控釋系統(tǒng)和透皮給藥系統(tǒng)等數(shù)量非常大,原研品種加上仿制和改進(jìn)品種等超過(guò)1000個(gè),市場(chǎng)非常成功,目前口服釋控釋系統(tǒng)和透皮給藥系統(tǒng)仍然在DDS產(chǎn)品中占有最大份額。2.1980-2010年進(jìn)入DDS發(fā)展的第二個(gè)時(shí)期,主要品種包括注射用控釋制劑(包括微球和植入劑)、蛋白多肽的給藥系統(tǒng)(包括聚乙二醇等)、基于納米技術(shù)開(kāi)發(fā)的DDS,基于生物技術(shù)的DDS等。由于難度加大,創(chuàng)新性提高,第二代DDS的數(shù)量要少很多。但注射用控釋制劑也有10多個(gè),而包括脂質(zhì)體等在內(nèi)的納米制劑也已上市50多個(gè),而且正在開(kāi)發(fā)中的產(chǎn)品(包括正在進(jìn)行臨床研究產(chǎn)品)數(shù)量很大。3.2010以后進(jìn)入DDS開(kāi)發(fā)的第三個(gè)階段,主要品種包括靶向給藥系統(tǒng)、自調(diào)式等智能給藥系統(tǒng)、基于新型納米技術(shù)和新型生物技術(shù)的DDS,以及難溶性藥物新型給藥系統(tǒng)等,大量相關(guān)產(chǎn)品正在開(kāi)發(fā)中。需要說(shuō)明的是,發(fā)達(dá)國(guó)家大型制藥企業(yè)都積極參與到了上述DDS的研究開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)銷(xiāo)售中?？梢哉f(shuō),由于新釋系統(tǒng)的迅速發(fā)展正在改變著世界醫(yī)藥市場(chǎng)的整體格局。據(jù)報(bào)道,2008年新釋藥劑型的銷(xiāo)售收入已占整個(gè)世界醫(yī)藥市場(chǎng)的25%以上,并以高于20%的速度增長(zhǎng)。第27頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DDS的研究現(xiàn)狀1.當(dāng)藥物達(dá)到病灶部位時(shí)才能發(fā)揮療效，其他部位的藥物不起治療作用甚至產(chǎn)生毒副作用。使藥物濃集于病灶部位，盡量減少其他部位的藥物濃度，不僅有效地提高藥物的治療效果，而且可以減少毒副作用。這對(duì)癌癥、炎癥等局部部位疾病的治療具有重要意義。病灶部位可能是有病的臟器或器官，也可能是細(xì)胞或細(xì)菌等。常以脂質(zhì)體、微囊、微球、微乳、納米囊、納米球等作為藥物載體進(jìn)行靶向性修飾是目前制劑研究DDS的熱點(diǎn)之一。第28頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2.近代的藥理學(xué)研究指出有節(jié)律性變化的疾病，如血壓、激素的分泌、胃酸等，可根據(jù)生物節(jié)律的變化調(diào)整給藥系統(tǒng)，如脈沖給藥系統(tǒng)、擇時(shí)給藥系統(tǒng)，已取得了較好效果。自調(diào)式釋藥系統(tǒng)是一種依賴(lài)于生物體信息反饋，自動(dòng)調(diào)節(jié)藥物釋放量的給藥系統(tǒng)。對(duì)于胰島素依賴(lài)的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，根據(jù)血糖濃度的變化控制胰島素釋放的DDS的研究倍受關(guān)注。

第29頁(yè)，課件共32頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月3.透皮吸收制劑：1974年起全身作用的東莨菪堿透皮給藥制劑開(kāi)始上市，