轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略探討

轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略探討第1頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略探討

朱麗乳腺疾病診治中心上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院審批編號(hào)：57,701.022第2頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會(huì)接受輔助治療，但是仍有30%-40%會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)從確診轉(zhuǎn)移性疾病起的中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.第3頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月治療目的改善生活質(zhì)量緩解癥狀在良好的生活質(zhì)量下獲得更長(zhǎng)的總生存第4頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月一、所有轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者必須化療嗎？第5頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月LUMINAL型乳腺癌第6頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月歐洲HR陽(yáng)性HER2陰性ABC患者（絕經(jīng)后）治療現(xiàn)狀A(yù)ndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59.隊(duì)列與平均治療時(shí)間(一線~三線)診斷為ABC時(shí)的乳腺癌病史輔助治療一線治療二線治療三線治療x62%(n=218)20.9個(gè)月Y7%(n=26)22.9個(gè)月任何(或無)(n=102Tx,116無)任何(或無)(n=17Tx,9無)內(nèi)分泌治療±TT(n=218)化療±HT±TT(n=218)任何(或無)(n=69Tx,149無)39周24周28周內(nèi)分泌治療±TT(n=26)內(nèi)分泌治療±TT(n=26)化療±HT±TT(n=26)46周31周23周Z31%(n=111)19.7個(gè)月任何(或無)(n=86Tx,25無)化療±HT±TT(n=111)任何治療(n=111)任何(或無)(n=38Tx,73無)28周34周25周激素難治性乳腺癌復(fù)發(fā)乳腺癌(輔助治療期間復(fù)發(fā))復(fù)發(fā)乳腺癌(輔助治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā))復(fù)發(fā)乳腺癌(>1年復(fù)發(fā))初始ABC新確診ABC為主輔助治療后超過1年復(fù)發(fā)的ABC為主輔助治療期間或治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的ABC為主69%的患者一線接受內(nèi)分泌治療第7頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)分泌優(yōu)先策略帶來更長(zhǎng)的PFSAndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59.隊(duì)列與平均治療時(shí)間(一線~三線)診斷為ABC時(shí)的乳腺癌病史輔助治療一線治療二線治療三線治療x62%(n=218)20.9個(gè)月Y7%(n=26)22.9個(gè)月任何(或無)(n=102Tx,116無)任何(或無)(n=17Tx,9無)內(nèi)分泌治療±TT(n=218)化療±HT±TT(n=218)任何(或無)(n=69Tx,149無)39周24周28周內(nèi)分泌治療±TT(n=26)內(nèi)分泌治療±TT(n=26)化療±HT±TT(n=26)46周31周23周Z31%(n=111)19.7個(gè)月任何(或無)(n=86Tx,25無)化療±HT±TT(n=111)任何治療(n=111)任何(或無)(n=38Tx,73無)28周34周25周激素難治性乳腺癌復(fù)發(fā)乳腺癌(輔助治療期間復(fù)發(fā))復(fù)發(fā)乳腺癌(輔助治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā))復(fù)發(fā)乳腺癌(>1年復(fù)發(fā))初始ABC新確診ABC為主輔助治療后超過1年復(fù)發(fā)的ABC為主輔助治療期間或治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的ABC為主內(nèi)分泌優(yōu)先的治療策略持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于化療優(yōu)先的策略第8頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月從內(nèi)分泌治療轉(zhuǎn)為化療影響患者工作狀態(tài)化療降低患者的生產(chǎn)力，因?yàn)橹辽儆幸槐兜幕颊咭蛑委煵贿m而病假AndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59.100%80%60%40%20%0%診斷為ABC時(shí)一線治療期間二線治療期間三線治療期間未知退休(正常)退休(因殘疾早退)失業(yè)病假志愿者兼職工作全職工作<65歲患者內(nèi)分泌治療(±TT)化療(±HT±TT)任何治療<65歲患者治療期間的工作狀態(tài)10%23%6%8%6%4%19%24%27%20%7%20%7%20%7%13%6%9%7%3%19%37%8%24%7%6%19%4%20%12%27%7%20%20%7%7%13%4%11%6%6%41%6%17%9%2%8%3%41%6%9%23%7%13%7%7%20%20%27%7%11%11%3%41%9%9%13%3%10%21%13%8%41%5%3%7%53%20%7%13%15%7%15%52%4%7%組：治療：XYZXYZXYZXYZ第9頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月歐洲指南推薦：內(nèi)分泌治療

是激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選只要患者為激素敏感型，就應(yīng)盡可能讓她們接受持續(xù)的內(nèi)分泌治療2由于化療相關(guān)的毒性，對(duì)于合適的患者應(yīng)盡可能地延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療2化療應(yīng)當(dāng)留到患者出現(xiàn)激素抵抗時(shí)才使用2CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.2011ESMO指南：除非腫瘤為臨床進(jìn)展性疾病必須得到快速緩解或腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療是否敏感存有疑慮，內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選1第10頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月首部晚期乳腺癌國(guó)際專家共識(shí)指南(ABC1)內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性疾病患者的首選，即使在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的疾病中，除非存有對(duì)內(nèi)分泌耐藥的顧慮或證據(jù)或需要疾病快速緩解CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)第11頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2013NCCN指南對(duì)激素受體陽(yáng)性的

轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者推薦內(nèi)分泌治療NCCNGuidelineversion1.2013.BreastCancer:BINV-18.絕經(jīng)狀態(tài)分類治療推薦絕經(jīng)后既往接受內(nèi)分泌治療(內(nèi)分泌治療<1年)內(nèi)分泌治療：與既往內(nèi)分泌治療機(jī)制不同的內(nèi)分泌藥物既往未接受內(nèi)分泌治療或既往內(nèi)分泌治療>1年內(nèi)分泌治療：AI、他莫昔芬、氟維司群第12頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的作用機(jī)制阻斷雌激素合成，降低雌激素水平代表藥物：LHRHa(諾雷得)、AI(瑞寧得)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：他莫昔芬全部阻斷雌激素受體活性，下調(diào)雌激素受體代表藥物：氟維司群（芙仕得）其他作用機(jī)制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素第13頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、非甾體類AI失?。簱Q甾體類AI/他莫昔芬/氟維司群？第14頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)移性乳腺癌非甾體類AI失敗后

依西美坦的活性：一項(xiàng)II期研究*氨魯米特500mg/d或更多；阿那曲唑1mg/d或更多；來曲唑0.5mg/d或更多；伏羅唑2.5mg/d或更多**OSR=總體治療成功率，CR+PR+NC24周組織學(xué)或細(xì)胞學(xué) 確認(rèn)的絕經(jīng)后MBC末次全身治療8周后PD必須包括一個(gè)常規(guī)劑量的 非甾體類AI*HR+或未知，如未知?jiǎng)t 必須為既往內(nèi)分泌治療有效

(CR/PR或無變化24周)依西美坦25mg/dPD依西美坦100mg/dPD或出現(xiàn)不可耐受的毒性主要終點(diǎn)：療效與毒性全組(n=241)氨魯米特失敗(n=136)其他非甾體類AI失敗(n=105)中位TTP(周)14.714.912.9ORR(%)6.68.14.8OSR(%)**24.327.220.4LonningPE,etal.JClinOncol2000;18:2234-2244.24158第15頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TAMRAD結(jié)果提示AI失敗后使用TAM療效不佳BachelotT,etal.2012;JClinOncol2012;30:2718-2724.絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌既往接受AI治療(輔助或轉(zhuǎn)移性)他莫昔芬20mg/d+依維莫司10mg/d(n=54)他莫昔芬20mg/d*(n=57)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性或患者決定R主要終點(diǎn)：6個(gè)月臨床獲益率次要終點(diǎn)：TTP，OS，ORR1:1他莫昔芬組患者(%)第16頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月COmparisoN

of

FASLODEX

In

RecurrentorMetastaticBreastCancer

芙仕得HDvsAD的III期研究：CONFIRM第17頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CONFIRM：研究設(shè)計(jì)次要終點(diǎn)：客觀緩解率、臨床獲益率、臨床獲益時(shí)間、OS和QOL絕經(jīng)后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展（輔助中或晚期一線后）主要終點(diǎn)PFS芙仕得HDD0、14、28q4w芙仕得ADq4wRDiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.入組時(shí)間2005.8-2007.8第18頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CONFIRM：基線特征患者特征芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)中位年齡(歲)6161ER陽(yáng)性(%)100100PgR狀態(tài)(%)

陽(yáng)性66.671.1陰性25.425.7未知83.2中位自診斷至分組時(shí)間(范圍，月)60.5(0.9-338.6)59.9(1.9-418.4)DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第19頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CONFIRM：基線特征(2)腫瘤特征芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)局部晚期疾病(%)1.12.9轉(zhuǎn)移性疾病(%)98.997.1累及內(nèi)臟(%)6662中位病灶數(shù)(范圍)2(1-6)2(0-7)復(fù)發(fā)/進(jìn)展(%)輔助內(nèi)分泌治療期間48.345.2

輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后0-12個(gè)月4.47.2

輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后>12個(gè)月，一線內(nèi)分泌治療后進(jìn)展9.913.9

初診即為晚期疾病，在一線內(nèi)分泌治療后進(jìn)展35.933.4其他1.40.3DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第20頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CONFIRM：主要終點(diǎn)—PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時(shí)間(月)HDADHR=0.80降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)20%95%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.

氟維司群HD氟維司群AD中位PFS(月)6.55.5第21頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月0.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832364044485256606468727680氟維司群HD氟維司群AD36233328825422720217816314112311498816447302615810HD37433829926122319116413711296877464483722148320ADTime(months)病人生存比例處危險(xiǎn)患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位時(shí)間（月）氟維司群

HD 26.4氟維司群AD 22.3次要終點(diǎn)：OSDileoetal;CancerResearch,volume72(24Suppl.)December15,2012AbsS1-4.aNominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant第22頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CONFIRM：次要終點(diǎn)—ORR，CBR緩解情況(%)芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)OR(95%CI)P完全緩解1.10.3部分緩解89.9客觀緩解9.110.20.94(0.57-1.55)0.795疾病穩(wěn)定≥24周36.529.4臨床獲益45.639.61.28(0.95-1.71)0.100疾病穩(wěn)定<24周1313.9疾病進(jìn)展38.744.7未評(píng)估2.81.9DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第23頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CONFIRM：兩組不良事件發(fā)生率相近不良事件(%)芙仕得HD(n=361)芙仕得AD(n=374)1-4級(jí)≥3級(jí)1-4級(jí)≥3級(jí)子宮內(nèi)膜異常0000胃腸道功能紊亂20.22.220.30.3熱潮紅8.306.10感染部位反應(yīng)13.60.313.40心血管缺血性疾病1.401.90.8關(guān)節(jié)疾病18.82.218.72.1骨質(zhì)疏松0.3000血栓栓塞事件0.80.61.61.1尿道感染2.20.32.10.3陰道炎0.800.30體重增加0.300.30DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第24頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月FASLODEXfIRstlineStudycomparingendocrineTreatments

SABCS

2010FIRST研究（II期）第25頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.主要終點(diǎn)臨床獲益率次要終點(diǎn)客觀緩解率至進(jìn)展時(shí)間緩解持續(xù)時(shí)間臨床獲益持續(xù)時(shí)間安全性探索性終點(diǎn)后續(xù)治療最佳療效血清腫瘤標(biāo)記物改變患者中的后續(xù)臨床結(jié)局激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后乳腺癌一線治療的隨機(jī)(1:1)、II期、開放研究(n=205)氟維司群HD(500mgi.m.第0、14、28天，之后每28天治療)n=102阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)

n=103進(jìn)展進(jìn)展入組時(shí)間2006.1-2009.1FIRST研究設(shè)計(jì)第26頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月FIRST研究主要終點(diǎn)：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第27頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月FIRST研究次要終點(diǎn)：TTP芙仕得HD瑞寧得1mg中位TTP

(月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248時(shí)間(月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01瑞寧得(n=103)芙仕得(n=102)無進(jìn)展生存患者的比例RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第28頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月對(duì)于激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線內(nèi)分泌治療，芙仕得HD與AI相比：CBR為72.5%，高于阿那曲唑的67%可顯著延長(zhǎng)TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01)耐受性良好問題：TTP為次要終點(diǎn)，需III期研究確認(rèn)FIRST研究小結(jié)第29頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月芙仕得在AI治療失敗的患者中療效確切研究設(shè)計(jì)人群OS/PFS（TTP）(month)CBRCONFIRM(n=736)芙仕得HDvs芙仕得AD2ndline(post-AO+post-AI)PFS:6.5vs5.5(p=0.006)OS:26.4vs22.3(p=0.016)45.6%vs39.6%FIRST(n=205)芙仕得HD

vs瑞寧得1stline(post-AO+post-AI)TTP:23.4vs13.1(p=0.01)72.5%vs67.0%JohnF.R.Robertson,etal.JClinOncol27:4530-4535.2009AngeloDiLeo,2012SABCSOralPresentation第30頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月三、mTOR抑制劑：怎樣用才更有效？第31頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)分泌耐藥乳腺癌

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與ER信號(hào)傳導(dǎo)的交叉對(duì)話Villarreal-GarzaC,etal.AnnOncol2012;23:2526-2535.RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體血漿細(xì)胞膜細(xì)胞漿ER靶向基因轉(zhuǎn)錄核非核的/非基因組的核的/基因組的乳腺癌內(nèi)分泌治療主要通過ER/PR起作用ER信號(hào)通路和其他信號(hào)傳導(dǎo)通路間的crosstalk是引起內(nèi)分泌治療耐藥的重要原因因此，阻斷和ER有crosstalk的信號(hào)傳導(dǎo)通路是解決內(nèi)分泌治療耐藥的理想方案PI3k-Akt–mTOR是其中的一條重要通路第32頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月依維莫司單藥治療MBC：緩解率不佳LoRussoPM.Oncology2013;84:43-56.作者(年)N患者病理學(xué)治療類型RR(%)SD(%)Tabernero(2008)19未說明MBC，既往標(biāo)準(zhǔn)治療無效010.5O’donnell(2008)4未說明MBC，標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗0N/AEllard(2009)*49未說明MBC，一線或二線8.942.2Xu(2011)6未說明中國(guó)MBC，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不適合標(biāo)準(zhǔn)治療050*II期研究，隨機(jī)分為依維莫司10mg/d組和70mg/周組，結(jié)果70mg/周組因疾病進(jìn)展率較高而停止入組，10mg/d組(n=33)中1例CR，3例PR，中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為13.1個(gè)月和3.7個(gè)月；15例SD第33頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月BOLERO-2中有17%的患者既往接受過芙仕得治療,

提示芙仕得序貫mTOR抑制劑能夠獲益*每組均有>50%的患者接受≥3次治療絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌既往非甾體類AI治療后進(jìn)展*依西美坦25mg/d+依維莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰劑(n=239)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性R主要終點(diǎn)：PFS(研究者評(píng)估)2:1HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.724例患者既往接受內(nèi)分泌治療EVE+EXE(n=485)PLB+EXE(n=239)氟維司群17%16%第34頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月聯(lián)合組延長(zhǎng)PFSPiccart-GebhartMJ,etal.2012ASCOAbstract559.分層分析帶給我們什么啟示？歐洲要求完成BOLERO-6:依維莫司+依西美坦vs.依維莫司or卡培他濱單藥

用于HR+,HER2–ABCVariableEverolimusandExemestane(n=485)PlaceboandExemestane(n=239)PValueCompleteresponse0.40Partialresponse9.10.4Objectiveresponse—%(95%CI)9.5(7.0–12.4)0.4(0.0–2.3)<0.001第35頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PFS分層分析：

既往接受過治療的次數(shù)越多，獲益越大BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.亞組No.HR(95%CI)EVE+EXE更好PLB+EXE更好既往治療次數(shù)123最近的治療AI抗雌激素其他最近治療的目的晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的姑息性治療輔助治療既往氟維司群治療是否既往化療是僅新輔助或輔助治療轉(zhuǎn)移性疾病的治療(有或無新輔助或輔助治療)否孕激素受體陽(yáng)性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0EVE=依維莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰劑第36頁(yè)，課件共40頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月依維莫司聯(lián)合組不良事件發(fā)生率高于依西美坦組BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.*PiccartM,etal.