適應性免疫應答的特點及其機制

適應性免疫應答的特點及其機制YJH第1頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第1節(jié)免疫應答的特異性免疫應答的特異性具有雙重含義：免疫應答有特異性抗原刺激啟動；應答的產(chǎn)物只能識別并結(jié)合該特異性抗原特異性貫穿免疫應答的始終：經(jīng)APC處理的特異性抗原與特定MHC分子結(jié)合為復合物并表達于細胞表面，被TCR特異性識別（或BCR直接識別抗原的特異性B細胞表位）而啟動、傳遞活化信號；活化的抗原特異性T細胞或B細胞發(fā)生單克隆擴增，產(chǎn)生特異性抗體和（或）特異性致敏淋巴細胞；特異性抗體僅與特異性抗原發(fā)生反應。第2頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月免疫應答特異性的本質(zhì)BCR和TCR的特異性識別：一種BCR或TCR只能識別一種抗原表位，自然界存在數(shù)量巨大、特異性各異的抗原表位；BCR和TCR在結(jié)構(gòu)上具有多樣性，是集體對多種抗原表位進行識別并產(chǎn)生特異性應答的分子基礎。第3頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月一、BCR多樣性及其分子基礎第4頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu)λ基因庫（λ鏈基因連鎖群）第22號染色體κ基因庫（κ鏈基因連鎖群）第2號染色體H基因庫（重鏈基因連鎖群）第14號染色體第5頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu)C基因片段編碼恒定區(qū)V基因片段編碼可變區(qū)第6頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu)編碼輕鏈的基因還包括J基因片段第7頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu)重鏈基因除V、C、J基因外，還包括D基因片段第8頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu)重鏈基因的V、D、J、C基因群各含多個基因片段重鏈VH基因片段約40個，編碼Ig重鏈可變區(qū)CDR1、CDR2；重鏈DH基因片段位于VH和JH基因簇之間，功能性片段約25個，編碼大部分CDR3；重鏈JH基因片段位于DH基因下游，約6個功能性片段，編碼小部分CDR3和FR4；重鏈CH基因由多個外顯子組成，每個外顯子編碼一個結(jié)構(gòu)域，鉸鏈區(qū)由單獨的外顯子編碼。第9頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu)輕鏈Vλ基因片段約30個，編碼Ig輕鏈可變區(qū)CDR1、CDR2；輕鏈Jλ-Cλ基因片段位于Vλ基因下游，功能性片段約4個，編碼CDR3；λ輕鏈基因的V、J、C基因群各含多個基因片段第10頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、BCR胚系基因結(jié)構(gòu)輕鏈Vκ基因片段約40個，編碼Ig輕鏈可變區(qū)CDR1、CDR2；輕鏈Jκ-Cκ基因片段位于Vκ基因下游，5個功能性和1個Cκ，編碼CDR3；κ輕鏈基因的V、J、C基因群各含多個基因片段第11頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2、BCR多樣性機制（1）基因片段的重排（2）重鏈輕鏈隨機組合（3）基因片段連接的多樣性（4）體細胞突變第12頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）基因片段的重排第13頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第14頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）基因片段的重排每一個IgH鏈（或L鏈）基因分別由V、D、J、C（或V、D、C）基因片段群中個選擇一個基因片段組合形成。V、D、J、C（或V、D、C）每個基因片段群由多個功能性基因片段組成；V、D、J、C（或V、D、C）基因片段選擇具有隨機性；從而形成組合得多樣性。功能性基因胚系基因數(shù)HλκV403040D2500J645組合多樣性6000120200第15頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）重鏈輕鏈隨機組合功能性基因胚系基因數(shù)HλκV403040D2500J645組合多樣性6000120200理論上可產(chǎn)生：6000×（120+200）=1.92×106個特異性Ig第16頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）基因片段連接的多樣性在V-D-J基因重排過程中V-D-J基因連接具有多樣性（junctiondiversity）：V-D-J基因不一定是準確地連在一起的，也可在連接時在同一連接點上增加（插入，insertion）和減少（缺失，deletion）數(shù)個核苷酸或出現(xiàn)倒轉(zhuǎn)（inversion），導致DNA的讀框受到破壞，使BCR呈現(xiàn)多樣性，達3×107個特異性Ig。第17頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）體細胞突變指發(fā)育后期和經(jīng)抗原刺激后，濾泡生發(fā)中心內(nèi)成熟B細胞已重排基因的若干核苷酸發(fā)生替換突變。純系三組BALB/c小鼠免疫抗原后對特異性抗體可變區(qū)的序列分析

抗體的親和力成熟(affinitymaturation）第18頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月由5種6條多肽鏈組成，轉(zhuǎn)導抗原激活信號-S-S-VaCaVbCbged

-S-S-

TCR-abCD3復合體zhzz

-S-S-e胞膜胞漿ITAM糖基

TCR-CD3復合分子TCR識別抗原肽/MHC免疫受體酪氨酸活化基序（immunereceptortyrosine-basedactivationmotif，ITAM）TCR復合物的組成二、TCR多樣性及其分子基礎第19頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月由5種6條多肽鏈組成，轉(zhuǎn)導抗原激活信號-S-S-VaCaVbCbged

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TCR-abCD3復合體zhzz

-S-S-e胞膜胞漿ITAM糖基

TCR-CD3復合分子TCR識別抗原肽/MHC免疫受體酪氨酸活化基序（immunereceptortyrosine-basedactivationmotif，ITAM）TCR復合物的組成二、BCR胚系基因結(jié)構(gòu)第20頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月TCR和BCR的相似之處TCR結(jié)構(gòu)類似免疫球蛋白，與免疫球蛋白有30-35%同源性。與BCR一樣，兩種TCR都含可變區(qū)和恒定區(qū)。第21頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月TCR和BCR的相似之處TCR結(jié)構(gòu)與免疫球蛋白的Fab類似第22頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、TCR胚系基因結(jié)構(gòu)第23頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月TCR的基因的組成方式與免疫球蛋白基因基本一樣。

α和γ鏈基因類似輕鏈，有V和J基因片段。β和δ鏈基因類似重鏈，有VDJ基因片段。TCR的胚系基因結(jié)構(gòu)（β、γ鏈基因在第7號染色體上，α、δ鏈基因在第14號染色體上）第24頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第25頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月TCR也是通過體細胞重排變?yōu)槎鄻有缘牡?6頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月TCR的重排的機制與免疫球蛋白一樣，也具有7核苷酸和9核苷酸的重組識別信號，并遵守12/23堿基規(guī)則。第27頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月TCR也具有連接多樣性。因為TCR具有更多的J基因片段和更多的N區(qū)插入，TCR在連接處的變化更大。第28頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月編碼TCRβ鏈的D基因片段有兩處，這樣會增加其有效重排的機會第29頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月編碼α鏈的J基因片段有多個，也會增加有效重排的機會第30頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第2節(jié)免疫應答的記憶性免疫記憶性：是指機體對特異性抗原初次應答后，所接受的活化信息和產(chǎn)生的效應信息可村流域機體免疫系統(tǒng)；若概抗原再次進入機體，則存留的活化和效應信息被迅速調(diào)動，出發(fā)比初次應答更為迅速、強烈、持久的特異性免疫應答。第31頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月免疫記憶的物質(zhì)基礎增強的抗原提呈能力；經(jīng)抗原初次刺激后親和力增強的特異性TCR和BCR；極少量處于靜止狀態(tài)的記憶性T、B細胞等。第32頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月一、T細胞介導的免疫記憶1、記憶性T細胞的來源：尚不清楚；可能：來源于少量激活的T細胞；由部分效應T細胞受局部微環(huán)境影響分化形成。第33頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2、Tm細胞的表性特征CD45RO陽性初始T細胞CD45RA陽性第34頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月3、Tm產(chǎn)生更快更強更有效的免疫效應Tm細胞比初始T細胞更易被激活，相對較低濃度的抗原即可激活Tm細胞；Tm細胞再活化對共刺激信號（如CD28/B7）的依賴性比初始T細胞低；Tm細胞比初始T細胞分泌更多的細胞因子，且對細胞因子的敏感性也比初始T細胞高。第35頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月4、CD8+T細胞產(chǎn)生和維持的機制記憶性CD8+T細胞的產(chǎn)生不需要T細胞所分泌的細胞因子參與；記憶性CD8+T細胞的維持無需抗原持續(xù)刺激和B細胞參與，也不需要CD4+T細胞輔助，但有賴于與MHCⅠ類分子相互接觸，有可能也需要T細胞共刺激信號（B7/CD28）持續(xù)存在；Ⅰ型干擾素及IL-15等細胞因子在維持CD8+記憶性T細胞中發(fā)揮重要作用。第36頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月二、B細胞介導的免疫記憶1、記憶性B細胞的特征：Bm細胞經(jīng)抗原再次刺激后數(shù)量可增長10-100被，所產(chǎn)生抗體的親和力也遠高于初始B細胞，并發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換；Bm細胞表達膜IgG、IgA或IgE以及MHCⅡ類分子水平比初始B細胞高。抗體親和力和MHCⅡ類分子水平增高有利于抗原攝取和提呈，使Bm細胞在較低抗原濃度刺激下，即可激活Th細胞并接受Th細胞的輔助。這種特點有利于機體抵抗病原微生物，也是疫苗防止傳染病的理論基礎。第37頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2、Bm細胞的產(chǎn)生與維持產(chǎn)生與特異性抗原刺激有關(guān)；維持也有賴于抗原存在。第38頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第3節(jié)免疫應答的耐受性第39頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月一、免疫耐受的概念及特性1、免疫耐受（immunologicaltolerance）是指機體免疫系統(tǒng)接觸抗原后所表現(xiàn)出的特異性免疫無應答現(xiàn)象。第40頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2、免疫耐受的類型（1）天然免疫耐受和后天獲得性免疫性耐受天然免疫耐受：天然形成，如機體對自身組織抗原的自身耐受；后天獲得性免疫性耐受：后天獲得，如人工注射某種抗原后又到的獲得性耐受。誘導耐受形成的免疫原稱為耐受原（tolerogen）。第41頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）T細胞耐受和B細胞耐受完全耐受：機體同時發(fā)生TB細胞耐受稱為完全耐受（completeimmunotolerance）；不完全耐受：僅出現(xiàn)T細胞或B細胞耐受稱為不完全耐受（partialimmunotolerance）。第42頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月T細胞耐受和B細胞耐受的比較第43頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）免疫耐受、免疫缺陷和免疫抑制免疫耐受（Immunologicaltolerance）：機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對該抗原的特異性無應答現(xiàn)象。免疫抑制（ImmunologicalSuppression）：機體在后天外界因素的影響下，對所有抗原的免疫應答能力下調(diào)或喪失。免疫缺陷（Immunodeficiency）：非特異性低應答或無應答狀態(tài)。第44頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月免疫耐受與免疫抑制的區(qū)別第45頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月二、免疫耐受的誘導條件1、抗原因素（1）抗原性質(zhì)：與機體遺傳背景接近或分子量小而且結(jié)構(gòu)簡單得抗原，易誘發(fā)免疫耐受。顆粒性大分子蛋白易被APC攝取、處理和有效提呈，為良好免疫原；可溶性小分子抗原易成為耐受原。第46頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）抗原劑量Mitchison于1964年報導，他給小鼠不同劑量的牛血清白蛋白（BSA），觀察Ab產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)注射低劑量（10-8M）及高劑量（10-5M）BSA均不引起Ab產(chǎn)生，只有注射適宜劑量（10-7M）才致高水平的Ab產(chǎn)生。Mitchison將抗原劑量太低及太高引起的免疫耐受，分別稱為低帶(low-zone)及高帶(high-zone)耐受。抗原劑量過低，不足以激活T及B細胞，不能誘導免疫應答，致（抗原）低帶耐受。以T細胞活化為例，抗原提呈細胞(APC)表面必須有10～100個相同的抗原肽-MHC分子復合物，與相應數(shù)目的TCR結(jié)合后，才能使T細胞活化，低于此數(shù)目，不足以使T細胞活化?？乖瓌┝刻?，則誘導應答細胞凋亡，或可能誘導抑制性T細胞活化，抑制免疫應答，呈現(xiàn)為特異負應答狀態(tài)，致高帶耐受。第47頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月低帶(low-zone)及高帶(high-zone)耐受第48頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月致耐受所需抗原劑量因抗原種類、動物種屬及年齡而異：TI抗原可誘導B細胞高帶耐受；低、高劑量TD抗原均易誘導耐受。第49頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）抗原免疫途徑經(jīng)口服和靜脈注射的抗原通常易誘導免疫耐受；皮下及肌肉內(nèi)注射易誘導免疫應答。第50頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）與抗原相關(guān)的其它因素抗原輔以佐劑易誘導免疫應答，而單獨的抗原刺激易致耐受；低劑量抗原長期在體內(nèi)存在易誘導免疫耐受。第51頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2、機體因素機體免疫功能狀態(tài)免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟程度遺傳背景第52頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟程度胚胎期的免疫耐受第53頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟程度新生期的免疫耐受第54頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）免疫功能狀態(tài)單獨應用抗原難以誘導健康個體產(chǎn)生耐受；聯(lián)合應用放射線照射、抗淋巴細胞抗體等免疫抑制手段或免疫抑制劑，可認為破壞已成熟的淋巴系統(tǒng)，造成類似新生期的免疫不成熟狀態(tài)，使誘導免疫耐受成為可能。第55頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）遺傳背景大小鼠在各時期均易誘生耐受；而兔、猴及有蹄類動物一般在胚胎期才能誘導免疫耐受。第56頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月二、免疫耐受的形成機制1、中樞免疫耐受——克隆清除及克隆流產(chǎn)（1）概念：中樞免疫器官（胸腺和骨髓）內(nèi)未成熟的T、B淋巴細胞，識別自身抗原的細胞克隆被清除而形成的自身耐受。第57頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月克隆清除學說胚胎期的免疫細胞存在著無數(shù)具有不同反應特異性的細胞克隆某一克隆在胚胎期與相應抗原接觸后，即被破壞清除或被抑制成為克隆禁忌該個體出生后再接觸同一抗原產(chǎn)生，即表現(xiàn)為對此抗原的無反應性第58頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月免疫耐受機制的克隆清除學說第59頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月陽性選擇CD4+CD8+T細胞胸腺基質(zhì)細胞表面MHCⅠ類分子胸腺基質(zhì)細胞表面MHC分子胸腺基質(zhì)細胞表面MHCⅡ類分子結(jié)合結(jié)合不結(jié)合CD8+T細胞CD4+T細胞分化分化發(fā)生凋亡被清除胸腺皮質(zhì)第60頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2、T細胞發(fā)育的陰性選擇胸腺基質(zhì)細胞表面MHCⅠ類分子胸腺基質(zhì)細胞表面MHC分子結(jié)合結(jié)合發(fā)生凋亡被清除進入胸腺髓質(zhì)CD8+T細胞CD4+T細胞經(jīng)陰性選擇清除自身反應性T細胞克隆獲中樞性免疫耐受第61頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1、中樞發(fā)育第62頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月克隆流產(chǎn)Nossal1974年提出B細胞克隆流產(chǎn)學說：骨髓B細胞發(fā)育早期，若前B細胞在發(fā)育為B細胞之前接觸抗原，則B細胞發(fā)育即終止，導致B細胞中樞耐受。Vitta1975年提出BCR抑制學說：未成熟的B細胞表面表達mIgM接觸抗原可啟動胞內(nèi)抑制信號，抑制mIgM繼續(xù)表達，使抗原特異性B細胞雖未死亡，但不再對相應抗原產(chǎn)生應答，形成克隆失能。第63頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2、外周免疫耐受概念：是指成熟的T及B細胞遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應答，而顯示免疫耐受。第64頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月克隆清除及免疫忽視克隆清除（deletion）：T細胞克隆的TCR對組織特異自身抗原具有高親和力，且這種組織特異自身抗原濃度高者，則經(jīng)抗原提呈細胞（APC）提呈，致此類T細胞克隆清除。免疫忽視（immunologicalignorance）：T細胞克隆的TCR對組織特異自身抗原的親和力低，或這類自身抗原濃度很低，經(jīng)APC提呈，不足以活化相應的初始T細胞，這種自身應答T細胞克隆與相應組織特異抗原并存，在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生。第65頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月T細胞活化T細胞失能MHC-IIMHC-IITCRTCR共刺激信號APCAPCT細胞T細胞克隆失能的機制第66頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）外周耐受機制在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。產(chǎn)生機制：

1.自身反應性淋巴細胞的克隆無能；

2.活化誘導自身反應性淋巴細胞死亡；

3.調(diào)節(jié)性T細胞的作用；

4.獨特型網(wǎng)絡的致耐受作用；

5.淋巴細胞移行限制。第67頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月1.自身反應性淋巴細胞的克隆無能

T和B細胞的活化需要包括來自抗原、共刺激分子和細胞因子等多種刺激信號的作用。其中某種活化刺激信號的缺失或無功能，均可導致T、B細胞不能活化，處于無能狀態(tài)。

（1）T細胞克隆無能

第68頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第69頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月

T細胞克隆無能

第70頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）B細胞克隆無能在無T細胞輔助情況下,自身反應性B細胞對外周可溶性自身抗原處于免疫無能狀態(tài)。

B細胞克隆無能第71頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月2.活化誘導自身反應性淋巴細胞死亡(activationinducedcelldeath,AICD)

第72頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月3.調(diào)節(jié)性T細胞的作用外周自身反應性T，B細胞的活化受調(diào)節(jié)性T細胞的抑制，維持自身耐受。調(diào)節(jié)性T細胞的抑制作用第73頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月4.獨特型網(wǎng)絡的致耐受作用可能機制：①大量抗id抗體能造成獨特型陽性B細胞耗盡。②獨特型抗體可作用于T、B細胞上的獨特型抗原決定簇，使T、B細胞耐受。③自身抗id抗體還可與B細胞上的抗原受體結(jié)合而抑制抗體產(chǎn)生。④大量抗id抗體的存在可誘導Treg產(chǎn)生抑制性細胞因子。第74頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月5.

淋巴細胞移行限制（1）未活化的自身反應性淋巴細胞僅表達L-選擇素和CD45RA等黏附分子不能穿過血管壁進入外周組織,自身反應性淋巴細胞很少有機會接觸外周組織中的自身抗原。（2）與自身抗原接觸的B細胞失去進入淋巴濾泡的能力，從而失去產(chǎn)生針對自身抗原的抗體能力。

第75頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月第76頁，課件共83頁，創(chuàng)作于2023年2月三、免疫耐受的臨床意義免疫耐受與臨床疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。生理性的免疫耐受對自身組織抗原不應答，不發(fā)生自身免疫疾??；病理性的免疫耐受，對感染的病原體或腫瘤細胞抗原不產(chǎn)生特異免疫應答，不能執(zhí)行