遺傳性大腸癌

遺傳性大腸癌第1頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

概念遺傳性大腸癌是指有家族史或家族遺傳傾向的結(jié)直腸癌遺傳性大腸癌約占大腸癌總數(shù)的20%第2頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳性大腸癌分類遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditarynon-polyposiscolorectalcarcinoma,HNPCC）家族性腺瘤性息肉病

(familialamatouspolyposis,FAP)黑斑息肉綜合征

(Peutz-Jegherssyndrome,PJS)家族性結(jié)腸癌

(familialcolorectalcancer,FCC)第3頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳性大腸癌遺傳學(xué)特點

連續(xù)（或間斷）幾代中發(fā)生大腸癌（垂直遺傳）男女遺傳危險度相等，即患者子女患病幾率為50%發(fā)病年齡早患者及其子女相關(guān)器官的腫瘤易感性提高多原發(fā)癌多見

第4頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC）常染色體顯性遺傳性疾病外顯率約70%-90％臨床上約占大腸癌的5%-15%由Wathin于1913年首先報道Lynch首次系統(tǒng)提出臨床病理特征

-Lynch綜合征

第5頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月HNPCC臨床特征發(fā)病早，平均發(fā)病年齡為47歲近端結(jié)腸多見多原發(fā)癌常見腸外腫瘤多見黏液腺癌多見預(yù)后較好第6頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月

臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)以臨床病理特征和家族史為基礎(chǔ)作出診斷1990年國際HNPCC合作組織(ICG-HNPCC)制定了Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)-Amsterdam-ICriteria1998年ICG-HNPCC又提出了修正診斷標(biāo)準(zhǔn)-Amsterdam-IICriteria日本大腸癌學(xué)會于1991年提出了日本HNPCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)第7頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月Amsterdam-ICriteria一個家族中至少2代人中有3例大腸癌患者先證者1例為另外2例一親屬至少有1例在50歲前發(fā)病排除家族性腺瘤性息肉病（FAP）第8頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月Amsterdam-IICriteria家族中至少有3個成員確診患HNPCC相關(guān)腫瘤包括結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤（注意：不是所有成員患同種腫瘤）其中一例為其他2例的一級親屬（父母、兄弟姐妹）至少有連續(xù)2代患病至少1例在50歲前發(fā)病排除家族性腺瘤性息肉病及其他遺傳性結(jié)腸癌綜合征第9頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月日本HNPCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)一個家族中至少2代人中有2例大腸癌患者，其中1例為另外1例一親屬至少有1例在50歲前發(fā)病排除家族性腺瘤性息肉病（FAP）也稱為非典型HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)第10頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)的問題過于嚴(yán)格所有的診斷都是依據(jù)患者或家屬以及醫(yī)生追問病史后作出的病史來源的準(zhǔn)確度及可靠性有時存在著變化，這就難免遺漏某些家系臨床上迫切需要建立客觀的檢測診斷方法第11頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳學(xué)基礎(chǔ)錯配修復(fù)基因是本病發(fā)生的分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)目前已發(fā)現(xiàn)錯配修復(fù)基因有hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2、hMSH3、hMSH5與HNPCC發(fā)生有關(guān)者為hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2hMLH1和hMSH2基因突變占80%以上第12頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月CARCINOGENESIS錯配修復(fù)基種系突變（MMR）細(xì)胞內(nèi)發(fā)生雜合性缺失（LOH）DNA復(fù)制錯誤增加微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）多器官癌發(fā)生第13頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月中國人HNPCC的臨床病理特征

中國人HNPCC腫瘤平均發(fā)病年齡48.6歲直腸癌（38.5%）比例高，且多原發(fā)癌多見HNPCC腸外腫瘤譜中胃癌發(fā)生率較高（5.8%）HNPCC患者總的生存率比國外報道的低第14頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月HNPCC的分子病理檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測（MSI）免疫組化抗體檢測（IHC）聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)單鏈多態(tài)性檢測突變（PCR-SSCP）DNA測序-MMR基因突變檢測是確定HNPCC的最根本的方法第15頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月54.5%HNPCC家系和50%的sHNPCC家系中發(fā)現(xiàn)基因突變，國外報道40-80%9個突變中6個hMLH1突變、3個hMSH2基因突變，說明hMLH1多見,需要進(jìn)一步研究3個hMLH1基因18外顯子突變，而且2個突變位點一致內(nèi)含子序列突變的功能需要進(jìn)一步所有發(fā)現(xiàn)的突變均為新突變第16頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月研究HNPCC的臨床意義臨床上遇到懷疑HNPCC的患者時，我們需要作出正確的判斷以為進(jìn)一步的臨床處理提供依據(jù)如果證實了HNPCC，就需要為患者及其親屬制定周密的診治隨訪計劃在必要時需采用全結(jié)腸切除術(shù)而家系成員中的高風(fēng)險者則需要定期的腸鏡等隨訪手段第17頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月HNPCC的外科治療

現(xiàn)在認(rèn)為，由于HNPCC患者同時性和異時性大腸癌發(fā)生率高，對于確定攜帶突變的HNPCC的患者，發(fā)生第一個結(jié)腸癌時應(yīng)行次全結(jié)腸切除，發(fā)生低位直腸癌時應(yīng)行全大腸切除當(dāng)女性患者55歲且絕經(jīng)以后，可以同時聯(lián)合切除子宮和卵巢第18頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月我們的觀點對于確診的HNPCC病例，在伴發(fā)多原發(fā)癌及多發(fā)性腺瘤的情況下，應(yīng)當(dāng)考慮行次全結(jié)腸或次全大腸切除，術(shù)后腸鏡密切隨訪對于HNPCC家族成員，40歲以后要加強(qiáng)對結(jié)直腸癌的隨訪和檢查，以發(fā)現(xiàn)早期腫瘤，對于50歲以后的患者，除加強(qiáng)結(jié)腸癌的監(jiān)測之外，腸外腫瘤，特別要監(jiān)測子宮內(nèi)膜癌、胃癌和腎癌第19頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月家族性腺瘤性息肉病（FAP）

常染色體顯性遺傳100%外顯率男女發(fā)病率相同整個大腸有成百上千的腺瘤性息肉生長腺瘤性息肉都可能會癌變第20頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月FAP的分類

家族性息肉?。o腸外表現(xiàn)）或Gardner’s綜合征（伴有腸外表現(xiàn)）Crail’s綜合征（伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤）輕表型FAP（attenuatedfamilialadenimatouspolyposisAFAP）AFAP指發(fā)病時息肉少于100枚第21頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳學(xué)基礎(chǔ)

5q21的APC基因胚系突變引起80%-90%FAP家族中發(fā)現(xiàn)有APC基因的突變大多數(shù)突變是框架移位，導(dǎo)致插入或丟失0～8個堿基對

第22頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月FAP的臨床特征

大腸息肉：100個以上的結(jié)腸腺瘤性息肉胃、十二指腸息肉良性的結(jié)腸外表現(xiàn)：骨瘤、表皮囊腫、纖維瘤、脂肪瘤以及皮脂腺囊腫硬纖維瘤視網(wǎng)膜病變：先天性視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞肥大（congenitalhypertrophyoftheretinalpigmentepithelium，CHRPE

）

第23頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月外科治療措施大腸病變：60歲以前的患者應(yīng)行全大腸切除回腸J-POUCH手術(shù)胃、十二指腸息肉：胃、十二指腸息肉息肉盡量行胃鏡下息肉摘除術(shù)硬纖維瘤：腹壁硬纖維瘤可行根治性切除

第24頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月Peutz-Jegherssyndrome（PJS）亦稱黑斑息肉綜合征以消化道錯構(gòu)瘤性息肉、口唇、口腔頰部粘膜、指趾端跖面黑色素斑沉著為特點常染色體顯性遺傳性疾病LKB1/STK11基因突變而來P-J綜合征第25頁，課件共27頁，創(chuàng)作于2023年2月外科治療小腸多發(fā)性息肉的治療：術(shù)中腸鏡和套疊式息肉切除法清除小腸多發(fā)性息肉大腸息肉的治療：凡能經(jīng)腸鏡摘除的大腸息肉均應(yīng)在行剖腹術(shù)前經(jīng)腸鏡摘除胃、十二指腸息肉的治療：胃十二指腸息肉仍在術(shù)前摘除

第26頁，課