2011屆給大家大三毒理學(xué)第九章

農(nóng)藥是指在生產(chǎn)中用于防治農(nóng)作物病蟲害、消除雜草、促進(jìn)或控制植物生長的各種藥劑。

農(nóng)藥包括殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑和植物生長調(diào)節(jié)劑等。

世界：總產(chǎn)量500萬噸以上，以每年5%的速度增長

我國：50萬噸左右，居世界第二位。

農(nóng)藥環(huán)境污染主要來源是農(nóng)藥的使用和農(nóng)藥的生產(chǎn)過程。農(nóng)藥空氣土壤食物消化道人體呼吸道

環(huán)境中的農(nóng)藥通過消化道、呼吸道和皮膚三條途徑進(jìn)入人體。農(nóng)藥對土壤、水體和大氣的污染（一）農(nóng)藥對土壤的污染進(jìn)入途徑：1、直接將農(nóng)藥施入土中2、農(nóng)藥噴灑時(shí)落入土壤或附著在農(nóng)作物上的農(nóng)藥落入土壤3、大氣沉降、灌溉和動(dòng)植物殘?bào)w也可將農(nóng)藥帶入土中。

遷移：大量流動(dòng)與擴(kuò)散兩種作用。大量流動(dòng)是翻耕、地表徑流、土壤水滲濾、淋溶引起，擴(kuò)散作用與土壤性質(zhì)有關(guān)。（二）農(nóng)藥對水體的污染污染途徑：（1）直接施入水中（2）農(nóng)田使用的農(nóng)藥隨雨水或灌溉水進(jìn)入水體（3）農(nóng)藥廠排污（4）大氣沉降（5）農(nóng)藥使用時(shí)進(jìn)入水體遷移：（1）附于顆粒物沉降于底泥（2）隨水流海流遷移（3）被水生生物攝入（三）農(nóng)藥對大氣的污染污染途徑：（1）噴灑過程中部分顆粒進(jìn)入大氣（2）廢氣：農(nóng)藥配制、加工運(yùn)輸、農(nóng)作物廢棄物燃燒（3）揮發(fā)：作物表面或土壤表面遷移：氣流作用。農(nóng)藥也可以在大氣中消失，其降解途徑有部分農(nóng)藥的降解，多數(shù)農(nóng)藥可因雨水洗滌及沉降而落入地面和水中。但適當(dāng)條件下又可由地面揮發(fā)或風(fēng)蝕重返大氣。

有機(jī)氯農(nóng)藥

有機(jī)磷農(nóng)藥

氨基甲酸脂類農(nóng)藥

擬除蟲菊酯類農(nóng)藥

除草劑一、有機(jī)氯農(nóng)藥分為兩大類：（1）氯化苯類：DDT、六六六、氯殺螨、五氯硝基苯等（2）多環(huán)氯代脂肪烴類：七氯、狄氏劑、艾氏劑——環(huán)戊二烯作原料，主要成分是氯代碳?xì)浠衔?。多為白色或淡黃色晶體，少數(shù)為粘稠液體，揮發(fā)性不高，不溶于水而溶于脂肪、脂類或其它有機(jī)溶劑，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有蓄積致毒作用，因此為淘汰農(nóng)藥。毒性隨著氯原子數(shù)增加。六六六有甲、乙、丙、丁、戊、己、庚七種同分異構(gòu)體，乙體蓄積毒性最強(qiáng)。（一）體內(nèi)代謝可經(jīng)消化道、呼吸道、皮膚進(jìn)入機(jī)體，主要經(jīng)消化道進(jìn)入機(jī)體。吸收后主要蓄積在脂肪組織以及脂質(zhì)含量較高的組織器官如大網(wǎng)膜、腎周圍組織等，其次是骨髓、腎上腺、卵巢、腦、肝、腎。代謝后經(jīng)尿、糞、乳汁排出，還可經(jīng)胎盤傳遞給胎兒。有機(jī)氯農(nóng)藥在機(jī)體內(nèi)的主要代謝方式是脫HCl、脫氯和氧化反應(yīng)。ClClCCl

C

ClClHClClOHClClHCCl

C

ClClClCCl

C

Cl脫HCl脫氯CCl

C

ClCl氧化六六六：主要蓄積在脂肪中。六六六原藥中含有甲乙丙體等異構(gòu)體，其中丙體為有效成分，其余均無效且污染環(huán)境。體內(nèi)代謝以丙體最快，乙體最慢。因此人體脂肪中六六六的蓄積以乙體最高，而血液中甲體最高。六六六的分解代謝主要是脫氯后形成氯酚類化合物，與谷胱甘肽結(jié)合后排出。DDT脫氯原子、加氫原子形成DDD（低毒），再轉(zhuǎn)化為

DDA（無毒）；脫HCl形成DDE（低毒、蓄積）。七氯、艾氏劑、氯丹，進(jìn)行雙鍵環(huán)氧化生成環(huán)氧化物貯存于脂肪中。（二）毒性作用急性毒性主要表現(xiàn)為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。大劑量接觸后輕者頭昏、頭痛、惡心、嘔吐，重者發(fā)生抽搐、昏迷，最后可由于全身麻痹死亡。（二）毒性作用慢性毒性作用有機(jī)氯農(nóng)藥有蓄積性和長期效應(yīng)。對脂肪和類脂質(zhì)有特殊親和力，蓄積在實(shí)質(zhì)臟器的脂肪組織內(nèi)，引起肝臟等營養(yǎng)失調(diào)，發(fā)生變性或壞死。全身倦怠、四肢無力、頭痛、頭暈、失眠、食欲減退、乏力、易倦、易激動(dòng)、多汗、心悸等，嚴(yán)重時(shí)引起震顫，肝、腎損害，末梢神經(jīng)炎。（二）毒性作用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明有致癌致畸作用，但對人類來說，尚未有充分證據(jù)證明有機(jī)氯與腫瘤發(fā)病和畸形有關(guān)。生殖毒性：DDT影響人和動(dòng)物的生殖功能（三）毒作用機(jī)理1、對神經(jīng)系統(tǒng)的影響2、對酶活性的影響3、對類固醇激素代謝的影響有機(jī)氯農(nóng)藥的主要靶器官是神經(jīng)系統(tǒng)。（1）抑制Na＋－K＋－ATPase，改變神經(jīng)細(xì)胞的功能。DDT使Na＋－K＋泵活性下降，K通透性下降。（2）與神經(jīng)膜上受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)與DDT受體結(jié)合，造成神經(jīng)膜結(jié)構(gòu)扭曲，使Na＋泄漏，導(dǎo)致不正常的神經(jīng)沖動(dòng)（3）可刺激突觸前膜，增加乙酰膽堿釋放。1、對神經(jīng)系統(tǒng)的影響（2）對酶活性的影響可誘導(dǎo)肝臟微粒體細(xì)胞色素P450酶活力；六六六可誘導(dǎo)ALA合成酶，促進(jìn)卟啉合成——卟啉癥。（3）對類固醇激素代謝的影響可改變雌雄激素及腎上腺激素的代謝，影響各種類固醇激素水平。二、有機(jī)磷農(nóng)藥R3R1PXR2有機(jī)磷酸酯類化合物，R1、R2為堿性取代基團(tuán)，R3為酸性取代基團(tuán)，X為O或S，多為油狀或晶體，具大蒜臭味，揮發(fā)性強(qiáng)，難溶于水，對光、熱、氧穩(wěn)定，遇堿迅速分解。有機(jī)磷農(nóng)藥毒性大小和X、Y、R基團(tuán)有關(guān)。R為乙基毒性最大，X為氧原子時(shí)較硫原子毒性大，Y為強(qiáng)酸根時(shí)毒性較強(qiáng)。（一）體內(nèi)代謝可經(jīng)消化道、呼吸道和皮膚吸收。大多數(shù)化合物皮膚吸收快而且完全。吸收后迅速分布全身，尤其是肝含量最高，其次是腎、肺、骨中。大多數(shù)有機(jī)磷可通過血腦屏障，體內(nèi)代謝較快，一般無明顯蓄積作用。氧化——毒性增強(qiáng)分解——毒性降低還原——對硫磷和苯硫磷結(jié)合——葡萄糖醛酸和谷胱甘肽1、氧化作用

(1)氧化脫硫；(2)O－脫烷基反應(yīng)；(3)S-氧化反應(yīng)2、水解作用（1）磷酸酶；（2）羧基酯酶（3）酰胺酶生物轉(zhuǎn)化：(C2H5O)2——P——O——NO2S(C2H5O)2——P——O——ONO2(2)O－脫烷基反應(yīng)3CH

OCH3OSP

ONO23CH

OSP

OHONO2

+HCHO1、氧化作用(1)氧化脫硫：C2H5OC2H5OSPCH2CH2SCH2CH3C2H5OC2H5OSPCH2CH2SCH2CH3OC2H5OC2H5OSPCH2CH2CH2CH3OSO(3)S-氧化反應(yīng)2、水解作用（1）磷酸酶：可使磷酸酯和硫代磷酸酯類發(fā)生水解，生成烷基磷酸或烷基硫代磷酸。PC2H5OC2H5OOONO2PC2H5OC2H5OOOH

+HONO2對氧磷二乙基磷酸對硝基酚（2）羧基酯酶P3CH

O3CH

OSSCCH2COOC2H5HCOOC2H5PCH3OCH3OSSC2CH

COOHHCOOH+

2

C2H5OH（3）酰胺酶：水解分子結(jié)構(gòu)中含有酰胺鍵（－CO－NH－）的有機(jī)磷農(nóng)藥。P3CH

OCH3OSSCH2CONHCH3P3CH

OCH3OSSCH2COOH

+

H2NCH3樂果樂果酸甲胺（二）毒性作用中毒特征：血神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能、腸、胃等器失調(diào)，導(dǎo)致受官發(fā)生功能異有機(jī)磷農(nóng)藥比此，有機(jī)磷農(nóng)分解排泄。因表現(xiàn)為急性中液中膽堿酯酶活性下降，引起神經(jīng)系統(tǒng)支配的心臟、支氣管常。較容易水解，進(jìn)入體內(nèi)，易于藥的毒性殘留時(shí)間短，大部分毒，慢性中毒較為少見。M樣癥狀N樣癥狀中樞神經(jīng)癥狀M樣癥狀（毒蕈（xun）堿樣癥狀）起因：外周M受體過度興奮使有關(guān)效應(yīng)器功能失常。癥狀：惡心、嘔吐、腹瀉、大小便失禁、瞳孔縮小、視 物模糊、流涎、出汗、心率減慢、呼吸困難、紫 紺等。N樣癥狀（煙堿樣癥狀）起因：外周N受體過度興奮，引起植物神經(jīng)節(jié)興奮、腎 上腺髓質(zhì)分泌增多及骨骼肌興奮癥狀：血壓升高、心率較快、肌肉震顫和抽搐等。中樞神經(jīng)癥狀起因：乙酰膽堿蓄積使膽堿受體過度興奮癥狀：躁動(dòng)不安、譫妄、驚厥、昏迷、血壓下降、呼 吸中樞麻痹（三）毒作用機(jī)理機(jī)制主要在于抑制乙酰膽堿酯酶活性。有機(jī)磷化合物的磷酸根可與乙酰膽堿酯酶活性中心結(jié)合形成磷?；憠A酯酶，失去水解乙酰膽堿的作用，導(dǎo)致乙酰膽堿蓄積，過度刺激膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，引起組織器官功能性改變。三、氨基甲酸酯類農(nóng)藥氨基甲酸酯類農(nóng)藥具有很高的殺蟲活性，且廣譜、低毒、價(jià)廉、合成方便。通式：NR1R2COXOR1、R2、X可為烷基或芳香基。N-烷基多為殺蟲劑，N-芳基多為除草劑西維因O

C

NHCH3O多為白色或淡黃色晶體，難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，對光、熱、空氣及酸性物質(zhì)較穩(wěn)定，遇堿易失效。低毒、高效、低殘留。常用的有西維因、異丙威、呋喃丹、丁苯威、害撲威、混滅威、速滅威等。(一)體內(nèi)代謝可經(jīng)消化道、呼吸道、皮膚吸收，體內(nèi)降解速度快，一般轉(zhuǎn)化為易溶中間物，經(jīng)水解氧化后與葡萄糖醛酸、磷酸或氨基酸結(jié)合，排出。水解可產(chǎn)生甲胺和酚類。（二）毒性作用與有機(jī)磷相似，但較有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)急而嚴(yán)重。急性中毒時(shí)可表現(xiàn)為有流淚、流涎，肌肉顫抖、瞳孔縮小等癥狀。蓄積作用弱，慢性毒性小。近年主要關(guān)注其三致作用，但尚未有確切的證據(jù)。（三）毒作用機(jī)理與有機(jī)磷農(nóng)藥相似都是抑制膽堿酯酶活性，有其特點(diǎn)：1、整個(gè)分子與膽堿酯酶形成疏松的復(fù)合體，不需代謝活化。2、與膽堿酯酶結(jié)合是可逆的，可自行水解，故酶抑制表現(xiàn)輕，恢復(fù)也快。四、擬除蟲菊酯類農(nóng)藥擬除蟲菊素對哺乳類的動(dòng)除蟲菊酯類農(nóng)藥是一類人工合成的、與天然化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的殺蟲劑。其殺蟲譜廣、藥效高，物毒性一般較低(對水生動(dòng)物毒性較大)。我國常用的品種有溴氰菊酯、氰戊菊酯、氯氰菊酯、氯菊酯、殺蟲菊酯、甲醚菊酯等。多為黃色黏稠液體或無色晶體，揮發(fā)性低不溶于水、易溶于多種有機(jī)溶劑，遇堿分解（一）體內(nèi)代謝可經(jīng)消化道和呼吸道吸收。主要分布在脂肪和神經(jīng)組織。生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟的酯酶和混合功能氧化酶作用下，經(jīng)

羥化、水解，其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸、硫酸、谷氨酸等

結(jié)合，成為水溶性產(chǎn)物隨尿排出。在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化很快，蓄積較少。（二）毒性作用職業(yè)性擬除蟲菊酯急性中毒常系經(jīng)皮吸收和經(jīng)呼吸道吸入引起。輕度中毒癥狀包括頭痛、頭暈、乏力及惡心、嘔吐并有精神萎靡、口腔分泌物增多，或肌束震顫。重度中毒還會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性抽搐、重度意識(shí)障礙、肺水腫等。目前尚未有三致作用的報(bào)道。（三）毒作用機(jī)理擬除蟲菊酯具神經(jīng)毒性，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高。作用機(jī)理還未完全闡明，一般認(rèn)為在于抑制神經(jīng)軸突部位的傳導(dǎo)：

1、對周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用2、作用于軸突五、除草劑大多數(shù)除草劑急性毒性較低，在生物體內(nèi)的殘留積累很少，而且在生產(chǎn)上用量也比較低。因此毒性影響不大近年來比較注重研究其三致作用。目前認(rèn)為使除草劑具有致癌作用的原因主要是：多種除草劑含有亞硝胺類；有的除