非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀及藥物選擇

非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀及藥物選擇第1頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月革蘭陰性菌會(huì)對(duì)所有的β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類抗菌藥物都發(fā)生耐藥嗎？這種情況已經(jīng)發(fā)生：銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬……這些細(xì)菌都屬于：非發(fā)酵菌第2頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月什么是非發(fā)酵菌？非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴(yán)格意義上的分類學(xué)命名，只是由于該類細(xì)菌在生化反應(yīng)上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.醫(yī)學(xué)綜述2002;8:547-548.第3頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月

常見的非發(fā)酵菌有哪些？汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)2004假單胞菌屬銅綠假單胞菌非發(fā)酵菌不動(dòng)桿菌屬

鮑曼不動(dòng)桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)堿桿菌屬

黃桿菌屬第4頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月

為何需要高度重視非發(fā)酵菌？分布廣泛分離率增高耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻第5頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月

關(guān)注之一：非發(fā)酵菌分布廣泛非發(fā)酵菌在自然界中廣泛分布：水、土壤及動(dòng)植物非發(fā)酵菌中的某些細(xì)菌還可存在于人體皮膚粘膜表面，構(gòu)成人體正常菌群的一部分，屬于條件致病菌非發(fā)酵菌還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染AnywhereintheICU第6頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月1993-2000年上海細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細(xì)菌的比例由23.6%增至33.6%

2005年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細(xì)菌比例更是高達(dá)45%

關(guān)注之二：非發(fā)酵菌分離率增高銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌主要非發(fā)酵菌*WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444-448.**汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.第7頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月2011年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)革蘭陰性菌菌種分布

細(xì)菌株數(shù)％

細(xì)菌株數(shù)％大腸埃希菌1186027.96摩根菌屬1980.47克雷伯菌屬698116.46產(chǎn)堿桿菌1280.30不動(dòng)桿菌屬672315.85少動(dòng)鞘氨醇單胞菌1200.28銅綠假單胞菌601214.17金桿菌屬2080.49腸桿菌屬25195.94羅爾斯頓菌屬1090.26嗜麥芽窄食單胞菌18894.45氣單胞菌屬1060.25變形桿菌屬12713.00多源菌屬450.11流感嗜血桿菌8301.96普羅威登菌屬340.08沙雷菌屬5981.41志賀菌屬1540.36其他假單胞菌3220.76叢毛單胞菌250.06其他嗜血桿菌2110.50奈瑟菌屬230.05沙門菌屬6551.54博特菌屬370.09檸檬酸桿菌屬4241.00黃桿菌屬230.05伯克霍爾德菌屬4551.07其他3270.77莫拉菌屬1280.30合計(jì)42415100.0非發(fā)酵菌是重要的病原體之一（占37.2%）第8頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月

關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻2011年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)非發(fā)酵菌耐藥率（16233株）第9頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.聚焦兩大非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌屬第10頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月銅綠假單胞菌：革蘭陰性桿菌，寬0.5~1.0μm，長1.5~3.0μm。無芽孢，有單鞭毛。臨床分離的菌株常有菌毛和微莢膜。賈文祥主編.醫(yī)學(xué)微生物學(xué).人民衛(wèi)生出版社2005.銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌

臨床最常見的兩類非發(fā)酵菌不動(dòng)桿菌為革蘭氏染色陰性、無芽孢、兩端鈍圓、散在或個(gè)別成雙排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的桿狀(球桿狀)細(xì)菌。圖中顯示的是鮑曼不動(dòng)桿菌。陳翠珍等.海洋水產(chǎn)研究2005年8月第26卷第4期第11頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月-----劉又寧教授課題組病原菌菌株數(shù)%病例數(shù)鮑曼不動(dòng)桿菌17529.22銅綠假單胞菌12520.87金黃色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯桿菌589.68白色念珠菌355.84嗜麥芽窄食單胞菌274.51大腸埃希菌203.34陰溝腸桿菌132.17熱帶念珠菌111.84凝固酶陰性葡萄球菌101.67不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌

在HAP感染的致病菌分離株數(shù)分列第1、2位No.2No.1第12頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月百分比（%）直線：耐頭孢他啶的銅綠假單胞菌虛線：耐亞胺培南的銅綠假單胞菌黑色：耐碳青霉烯的不動(dòng)桿菌灰色：中度耐碳青霉烯的不動(dòng)桿菌百分比（%）RobertGaynesetal.CID2005;41:848-854.LivermoreDMThethreatfromthepinkcornerAnnMed2003;35:226-234銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌

耐藥狀況日趨嚴(yán)峻第13頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月非發(fā)酵菌院內(nèi)感染形勢(shì)嚴(yán)峻原因何在？第14頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月Multi-Drug

ResistanceMDR第15頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant（多重耐藥）XDRExtensivelyDrugResistant(廣泛耐藥)PDRPanDrugResistant(全耐藥)第16頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月XDRPDRMDR≥3類抗菌藥物耐藥僅1-2種藥物敏感（一般指多粘菌素和替加環(huán)素）全耐藥（包括多粘菌素和替加環(huán)素）包括藥物當(dāng)時(shí)所能得到的藥物有潛在抗菌活性的藥物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122第17頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月

哪些細(xì)菌容易發(fā)生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌屬產(chǎn)ESBLs菌

肺炎克雷伯大腸埃希菌MRSA第18頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月非發(fā)酵菌產(chǎn)生MDR的主要誘因DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.抗菌藥物濫用第19頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯類藥物是導(dǎo)致

不動(dòng)桿菌多重耐藥的危險(xiǎn)因素巴西的一項(xiàng)病例-對(duì)照研究，分析多重耐藥（MDR）不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)生MDR不動(dòng)桿菌感染的患者100%使用過碳青霉烯類,與非MDR不動(dòng)桿菌感染患者具有顯著性差異(P<0.001)另一項(xiàng)病例-對(duì)照研究發(fā)現(xiàn):BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用過的抗菌藥物病例組(n=30)對(duì)照組(n=31)ORP值碳青霉烯類19316.12<0.001第20頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月Po-RenHsueh,etal.EmergInfectDis.2002Aug;8(8):827-32.碳青霉烯類抗菌藥物的過度使用

使不動(dòng)桿菌耐藥率逐年增多耐藥菌的發(fā)生率(%)抗菌藥物年使用量(克/1000人天)碳青霉烯類環(huán)丙沙星廣譜頭孢菌素耐亞胺培南不動(dòng)桿菌泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌第21頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月碳青霉烯類抗菌藥物的過度使用

同樣也使銅綠假單胞菌耐藥率逐年增高Po-RenHsueh,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;(26):463–472.耐藥率(%)抗菌藥物年使用量(日界定劑量/1000人天)氨基糖甙類氟喹諾酮類碳青霉烯類β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑廣譜頭孢菌素耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌耐碳青霉烯銅綠假單胞菌耐頭孢噻肟肺炎克雷伯菌耐環(huán)丙沙星大腸桿菌耐頭孢噻肟大腸桿菌年第22頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月

關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻

銅綠假單胞菌（6012株）2011年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)第23頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月

關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻

不動(dòng)桿菌屬（6723株）2011年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)耐藥率（%）第24頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月福建省立醫(yī)院2010銅綠假單胞菌耐藥率（%）第25頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月26福建省立醫(yī)院2010年鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率（%）第26頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月非發(fā)酵菌發(fā)生MDR的主要機(jī)制賈文祥，主編。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)，人名衛(wèi)生出版社，2005年1、產(chǎn)生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)：

ESBLsAmpC酶非金屬碳青酶烯酶金屬酶……2、降低抗菌藥物菌體內(nèi)濃度：主動(dòng)外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進(jìn)入菌體內(nèi)3、靶位點(diǎn)改變

第27頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)酶、孔蛋白缺失和外排增加是銅綠

假單胞菌耐藥的主要機(jī)制外膜孔蛋白(OprD*)缺失產(chǎn)生各種水解酶(青霉素酶、AmpC酶和金屬酶等)外排泵過度表達(dá)OprD*：是外膜孔蛋白中的一種。倪語星.2005年中國CHINET銅綠假單胞菌耐藥性分析.中國感染與化療雜志2007;7(4):274-278.第28頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月膜孔蛋白D（OprD）缺失是銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類耐藥的主要機(jī)制SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.蛋白C

蛋白D2第29頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月銅綠假單胞菌外排泵過表達(dá)應(yīng)用抗菌藥物治療將誘導(dǎo)銅綠假單胞菌外排泵過度表達(dá)，目前了解較為清楚的外排泵有四種，根據(jù)其蛋白組成命名如下：MexA-MexB-OprMMexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.第30頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月外排泵可對(duì)多種抗菌藥物起作用DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.第31頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月銅綠假單胞菌是醫(yī)院獲得性感染的最常見致病菌醫(yī)院感染

高危因素肺炎支氣管肺炎機(jī)械通氣、囊性纖維變性、支擴(kuò)患者敗血癥與皮膚膿皰病灶有關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥尿路感染與留置導(dǎo)尿有關(guān)胃腸道感染壞死性結(jié)腸炎（NEC）NEC，尤其是早產(chǎn)兒及粒減的癌癥患者皮膚軟組織感染出血壞死燒傷及傷口感染患者第32頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物慶大霉素,阿米卡星,妥布霉素環(huán)丙沙星,左氧氟沙星頭孢哌酮/舒巴坦，頭孢他定,頭孢吡肟,頭孢匹羅哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉維酸美羅培南,亞胺培南,帕尼培南、多利培南氨基糖苷類抗假單胞菌喹諾酮類抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑抗假單胞菌碳青霉烯類多粘菌素B、E氨曲南多粘菌素單環(huán)酰胺類第33頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月舒普深應(yīng)對(duì)MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之一：

有效滅活β-內(nèi)酰胺酶LevinA.S.etal.ClinicalMicrobiologyandInfeciousDiseases.2002,8:144-153.1.頭孢哌酮/舒巴坦通過細(xì)胞外膜2.

舒巴坦滅活b-內(nèi)酰胺酶3.頭孢哌酮與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗菌作用第34頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月頭孢哌酮可快速通過銅綠假單胞菌外膜三種孔蛋白，因此具有更高通透性SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.舒普深應(yīng)對(duì)MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之二：

快速通過孔蛋白蛋白C

蛋白D2第35頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月舒巴坦有效抑制銅綠假單胞菌外排泵NakaeT,etal.MicrobiolImmunol2000;44(12):997-1001.舒普深應(yīng)對(duì)MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之三：

有效抑制外排第36頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）外排泵激活和過度表達(dá)AdeABC系統(tǒng)beta-內(nèi)酰胺酶OXA-23ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷類修飾酶喹諾酮：parC、gyrAbeta-內(nèi)酰胺：PBP2氨基糖苷類：16SrRNA甲基化酶酶膜靶位點(diǎn)鮑曼不動(dòng)桿菌碳青霉烯類耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)碳青霉烯酶OXA-23KarageorgopoulosDEetal.Currentcontrolandtreatmentofmultidrug-resistantAcinetobacterbaumanniiinfections.LancetInfectDis.2008;8(12):751-62第37頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月中國已經(jīng)出現(xiàn)產(chǎn)OXA-23碳青酶烯酶的鮑曼不動(dòng)桿菌OXA-23OXA-23碳青霉烯類耐藥的不動(dòng)桿菌流行病學(xué)及其耐藥的分子機(jī)制。協(xié)和醫(yī)院王輝2005年不動(dòng)桿菌論壇講稿。第38頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療原則根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選用抗菌藥物：鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥的耐藥率達(dá)50％或以上，經(jīng)驗(yàn)性選用抗菌藥物困難，故應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感藥物聯(lián)合用藥，特別是對(duì)廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(XDRAB)或全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(PDRAB)感染常需聯(lián)合用藥混合感染比例高，常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌通常需用較大劑量,療程常需較長2011年《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》inpress根據(jù)2011年《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》，治療原則包括：第39頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)藥敏選含舒巴坦合劑或碳青霉烯類等敏感藥物多重耐藥(MDR)敏感的β內(nèi)酰胺類或其他抗菌藥物非多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染抗菌藥物的治療選擇含舒巴坦合劑或舒巴坦、多粘菌素或替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療XDR/PDRAB《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》

中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）：76-79第40頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月PDR-AB聯(lián)合治療方案

兩種抗菌藥物聯(lián)合

三種抗菌藥物聯(lián)合含舒巴坦合劑或舒巴坦＋米諾環(huán)素/多西環(huán)素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷類/碳青霉烯類含舒巴坦合劑或舒巴坦＋多西環(huán)素＋碳青霉烯類2011年《中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》草案第41頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有直接抗菌活性體外研究顯示，舒巴坦對(duì)耐頭孢哌酮不動(dòng)桿菌具有很好的抗菌活性抑菌率(%)舒巴坦?jié)舛?μg/ml)FASSRJetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.1990;34(11):2256-2259舒巴坦對(duì)69株頭孢哌酮耐藥不動(dòng)桿菌的體外研究N=69株第42頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月舒普深是權(quán)威指南推薦的抗銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬感染的理想選擇第43頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月嗜麥芽窄食單孢菌的耐藥性及其感染的抗菌治療WangMG44嗜麥芽窄食單胞菌第44頁，課件共49頁，創(chuàng)作于2023年2月嗜麥芽窄食單胞菌

也是HAP主要的致病菌之一病原菌菌株數(shù)%病例數(shù)鮑曼不動(dòng)桿菌17529.22銅綠假單胞菌12520.87金黃色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯桿菌589.68白色念珠菌355.84嗜麥芽窄食單胞菌274.51大腸埃希菌203.34陰溝腸桿菌132.17