合成抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥-抗結(jié)核藥（藥物化學(xué)課件）

合成抗結(jié)核藥

“白色瘟疫”---結(jié)核病20世紀(jì)初，全球每年因肺結(jié)核病死亡的人數(shù)超過(guò)200萬(wàn)，由于患者面色蒼白、身體消瘦所以被稱為“白色瘟疫”。世界上有1/3的人攜帶結(jié)核病菌，中國(guó)攜帶結(jié)核病菌的人口比例更高，為45%。歐洲上流社會(huì)很多作家曾經(jīng)一度把患上肺結(jié)核認(rèn)為是一種時(shí)尚。因?yàn)榛忌戏谓Y(jié)核的人往往會(huì)臉頰嫣紅、咳嗽不斷，認(rèn)為這是一種病態(tài)而柔弱的美。大家所熟知的英國(guó)劇作家羅伯特·勃朗寧、俄國(guó)批判現(xiàn)實(shí)主義作家契訶夫等，都患過(guò)結(jié)核病?！懊嫔n白、身體消瘦、一陣陣撕心裂肺的咳嗽……”在19世紀(jì)的小說(shuō)和戲劇中不乏這樣的描寫，而造成這些人如此狀況的就是當(dāng)時(shí)被稱為“白色瘟疫”的肺結(jié)核，也即“癆病”。如《紅樓夢(mèng)》中的林黛玉，魯迅小說(shuō)《藥》中的華小栓都是因?yàn)榈昧税A病而死。

“白色瘟疫”---結(jié)核病

“白色瘟疫”---結(jié)核病肺結(jié)核猖狂了幾十年，直到1943年10月19日，美國(guó)新澤西州羅格斯大學(xué)瓦克瑟曼教授帶領(lǐng)他的學(xué)生沙茨成功分離出鏈霉素，終于找到了消滅肺結(jié)核病菌的有效藥物，因?yàn)檫@個(gè)了不起的貢獻(xiàn)，瓦克斯曼獲得1952年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。承擔(dān)使命，接力奮斗，做新時(shí)代合格大學(xué)生！迎難而上克時(shí)艱，闖關(guān)奪隘勇向前1、什么是結(jié)核?。?/p>

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病。結(jié)核菌可能侵入人體全身各種器官，但主要侵犯肺臟，稱為肺結(jié)核病。結(jié)核病概述2、結(jié)核病的發(fā)生部位

結(jié)核病是青年人容易發(fā)生的一種慢性和緩發(fā)的傳染病。潛伏期4～8周。其中80%發(fā)生在肺部，其他部位（頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼）也可繼發(fā)感染。3、結(jié)核病的傳播方式

人與人之間呼吸道傳播是本病傳染的主要方式。傳染源是接觸排菌的肺結(jié)核患者。隨著環(huán)境污染和艾滋病的傳播，結(jié)核病發(fā)病率越發(fā)強(qiáng)烈。4、結(jié)核病的臨床癥狀

除少數(shù)發(fā)病急促外，臨床上多呈慢性過(guò)程。常有低熱、乏力等全身癥狀和咳嗽、咯血等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)?？菇Y(jié)核病藥分類：1.抗生素類抗結(jié)核藥：鏈霉素、卡那霉素、利福平等。2.合成抗結(jié)核藥異煙肼、對(duì)氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇。

1.自1944年發(fā)展至今，合成抗結(jié)核病藥臨床常用的主要有以下幾種：

合成抗結(jié)核藥對(duì)氨基水楊酸鈉吡嗪酰胺乙胺丁醇異煙肼2.對(duì)氨基水楊酸鈉

化學(xué)名：4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉鹽二水合物，又名PAS-Na。穩(wěn)定性：在中性、堿性條件下相對(duì)較穩(wěn)定；但在酸性條件下，遇光或受熱易發(fā)生脫羧反應(yīng)生成間氨酚，繼而被氧化變色，可顯淡黃、黃或紅棕色。鑒別：重氮化偶合反應(yīng)；與三氯化鐵試液反應(yīng)。應(yīng)用：二氫葉酸合成酶抑制劑，可用于治療多種結(jié)核病。但易產(chǎn)生耐藥性，現(xiàn)多與鏈霉素、異煙肼合用降低耐藥性以增加療效。

3.異煙肼

化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼，又名雷米封（rimifon）。

水解性：含酰肼基，其水溶液遇酸遇堿均可水解為異煙酸和游離肼（毒性大），光照、重金屬離子、溫度等因素均可加速其水解。故其注射液要制成粉針劑。易氧化：肼基具有強(qiáng)還原性，光照遇熱易氧化變色，可顯黃或紅棕色。與金屬離子絡(luò)合：酰肼基可與銅、鐵、鋅等多種金屬離子發(fā)生配位反應(yīng)，形成有色配合物。故配制其注射劑時(shí)，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。鑒別：與硝酸銀試劑反應(yīng)產(chǎn)生銀鏡現(xiàn)象；另外可發(fā)生物堿沉淀試劑反應(yīng)。作用特點(diǎn)：口服吸收好，較易通過(guò)血腦屏障，可用于治療結(jié)核性腦膜炎及其他各種結(jié)核病。單用易產(chǎn)生耐藥性，常與鏈霉素、利福平、對(duì)氨基水楊酸鈉等合用?？诜r(shí)能被食物和各種耐酸藥物（尤其是含鋁耐酸藥物如氫氧化鋁凝膠）干擾或延誤吸收，應(yīng)空腹使用。課堂互動(dòng)：根據(jù)異煙肼的有關(guān)性質(zhì)，配制其制劑時(shí)應(yīng)注意哪些問(wèn)題？答：異煙肼含酰肼基易水解，一般應(yīng)做成粉針劑。因其還具有易氧化、能與金屬離子絡(luò)合等性質(zhì)。故配制其制劑時(shí)應(yīng)注意做到：1、控制穩(wěn)定pH值；2、添加抗氧劑；3、加金屬絡(luò)合劑；4、忌與金屬器皿接觸；5、密閉避光保存等。4.鹽酸乙胺丁醇

化學(xué)名：[2R,2[S-(R*,R*)]-R]-(+)2,2′-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽。旋光性：含兩個(gè)手性碳原子，有三個(gè)旋光異構(gòu)體，分別是左旋體、右旋體和內(nèi)消旋體，藥用品為右旋體。鑒別：其水溶液加入硫酸銅試液與氫氧化鈉溶液反應(yīng)，充分搖勻后顯深藍(lán)色。作用特點(diǎn)：主要用于對(duì)異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用。但多與異煙肼、鏈霉素合用，以增加療效并減少耐藥性。

抗結(jié)核藥

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源異煙肼合成抗菌藥

對(duì)氨基水楊酸乙胺丁醇等抗結(jié)核抗生素：鏈霉素、利福霉素抗結(jié)核藥分類抗結(jié)核藥

異煙肼化學(xué)名：4-吡啶甲酰肼抗生素類抗結(jié)核藥一、“白色瘟疫”---結(jié)核病“它很嬌小，個(gè)頭兒不過(guò)幾微米；它喜歡氧氣、喜歡37℃的體溫；它很挑食、長(zhǎng)得很慢”。它的族群大概在地球上存在2萬(wàn)年了，可是直到一百多年前，人類才知道它的真面目，它就是結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis，MT）！肺結(jié)核是一種古老的疾病，由于結(jié)核病人嚴(yán)重貧血而臉色蒼白，所以從18世紀(jì)開始，結(jié)核病又有了一個(gè)新名字---“白色瘟疫”，而在我國(guó)古代被稱為“癆病”。肺結(jié)核奪走了很多人包括名人在內(nèi)的生命，如波蘭作曲家肖邦、我國(guó)著名作家魯迅、蕭紅等都是死于肺結(jié)核。一、“白色瘟疫”---結(jié)核病二、抗生素類抗結(jié)核典型藥物1.硫酸鏈霉素化學(xué)名：O-2-甲氨基-2-脫氧-α-L-葡吡喃糖基(1→2)-O-5-脫氧-3-C-甲酰基-α-L-來(lái)蘇喃糖基-(1→4)-N1，N2-二脒基-D-鏈酶胺硫酸鹽。二、抗生素類抗結(jié)核典型藥物穩(wěn)定性：含苷鍵，遇酸遇堿易水解失效；含醛基,兼有還原性和氧化性,既易被氧化成鏈霉素酸而失效，也可被還原性藥物如維生素C等還原失效。二、抗生素類抗結(jié)核典型藥物鑒別：1.麥芽酚反應(yīng)：堿性條件下水解生成的鏈霉糖經(jīng)脫水重排，產(chǎn)生麥芽酚。在微酸性溶液中，麥芽酚與三價(jià)鐵離子形成紫紅色鰲合物。2.坂口氏反應(yīng)：水解產(chǎn)物鏈霉胍與8-羥基喹啉乙醇液和次溴酸鈉試液反應(yīng)顯橙紅色。二、抗生素類抗結(jié)核典型藥物作用特點(diǎn)：主要用于抗結(jié)核，對(duì)尿道感染、腸道感染、敗血癥等也有效，與青霉素聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。缺點(diǎn)是易產(chǎn)生耐藥性，與血清蛋白結(jié)合率低，絕大多數(shù)以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，對(duì)腎產(chǎn)生毒性；對(duì)第八對(duì)顱腦神經(jīng)有損害，可引起藥物性永久性耳聾，對(duì)兒童的毒性更大。二、抗生素類抗結(jié)核典型藥物2.利福平化學(xué)名：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞胺基]甲基]利福霉素，又名甲哌利福霉素。二、抗生素類抗結(jié)核典型藥物穩(wěn)定性：具有醛縮氨基哌嗪結(jié)構(gòu)，其C＝N鍵在強(qiáng)酸性條件下易水解為3-甲酰利福霉素SV和1-氨基-4-甲基哌嗪；含1，4-萘二酚結(jié)構(gòu)，其水溶液遇光遇堿易氧化變質(zhì)。鑒別：在酸性條件下與亞硝酸鈉試液反應(yīng)，氧化成醌類化合物，顏色由橙色變?yōu)榘导t色。作用特點(diǎn)：為廣譜抗生素，臨床上主要用于耐藥的結(jié)核桿菌的感染，也可用于麻風(fēng)病或厭氧菌感染。其代謝物具有色素基團(tuán)，故尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常顯桔紅色。二、抗生素類抗結(jié)核典型藥物利福霉素的來(lái)源與發(fā)展：利福霉素是由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生的一類抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為27個(gè)碳原子的大環(huán)內(nèi)酰胺。將天然利福霉素B經(jīng)氧化、水解、還原得到利福霉素SV，對(duì)SV進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可得到半合成衍生物利福平、利福定和利福噴丁。其中利福平抗菌活性比利福霉素SV強(qiáng)32倍；利福定和利福噴丁抗菌譜與利福平相似，抑菌作用比利福平強(qiáng)3～10倍以上。

三、結(jié)核病治療原則結(jié)核病的五大治療