藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系-結(jié)構(gòu)改造與藥效的關(guān)系（藥物化學(xué)課件）

結(jié)構(gòu)改造與藥效的關(guān)系一、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(一)生物電子等排原理

生物電子等排體:是指具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子一價(jià)生物電子等排體—NH2、—OH—F、—Cl等二價(jià)生物電子等排體—CH2—、—NH—、—O—、—S—等三價(jià)生物電子等排體—CH=、—N=、—P=等經(jīng)典的生物電子等排體這些電子等排體常以等價(jià)交換形式相互置換氨磺丁脲甲磺丁脲氯磺丁脲在對磺酰脲類降糖藥結(jié)構(gòu)修飾中，以-CH3置換氨磺丁脲分子中的-NH2得到了甲磺丁脲，降血糖活性明顯提高。其后再用-Cl置換甲磺丁脲分子中苯環(huán)上的-CH3，并把-C4H9改為-C3H7，得到了氯磺丁脲，不僅提高了降血糖活性，而且延長了生物半衰期，減小了毒性。普魯卡因普魯卡因胺在對局部麻醉藥普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造中，以-NH-置換普魯卡因分子中的-O-得到普魯卡因胺，其局部麻醉作用比普魯卡因弱，但抗心律失常作用較強(qiáng)，臨床用做抗心律失常藥。非經(jīng)典生物電子等排體環(huán)內(nèi)等排體：—CH=CH—、—O—、—S—、—NH—、—CH=、

—N=等等價(jià)環(huán)體：以吡咯環(huán)置換利多卡因分子中的二乙氨基利多卡因吡咯卡因以二甲氨基甲基呋喃環(huán)置換西咪替丁分子中的咪唑環(huán)西咪替丁雷尼替丁（二）前藥原理藥物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，體外無活性或活性很低，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物，稱為前體藥物，簡稱前藥，原來的藥物稱為原藥或母藥。載體前體藥物生物前體藥物（三）剖裂-拼合原理所謂剖裂是將先導(dǎo)化合物剖析成兩個(gè)或數(shù)個(gè)亞結(jié)構(gòu)，然后通過合成和構(gòu)效關(guān)系研究，優(yōu)選出簡化的基本結(jié)構(gòu)或藥物+阿司匹林對乙酰氨基酚貝諾酯（三）剖裂-拼合原理將氨芐西林與舒巴坦利用拼合原理設(shè)計(jì)的協(xié)同前藥，保持了較高的抗菌活性，既能耐酶又能耐受胃酸，經(jīng)口服進(jìn)入機(jī)體后分解為氨芐西林和舒巴坦，發(fā)揮作用。穩(wěn)定性差抗菌作用弱氨芐西林舒巴坦舒他西林125346藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目的使藥物在特定部位發(fā)揮作用延長藥物的作用時(shí)間改善藥物的生物利用度提高藥物的穩(wěn)定性改善藥物的溶解性消除藥物的不良反應(yīng)7降低藥物的毒副作用二、藥物的結(jié)構(gòu)修飾（一）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的1.使藥物在特定部位發(fā)揮作用氨基?；癁轷０?其中所含羧基使離子化程度提高，腸道吸收減慢，在腸道中能保持較高濃度，故用于腸道感染磺胺噻唑肽磺胺噻唑腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的不同腫瘤細(xì)胞1、酰胺酶含量和活性高于正常組織2、pH值較低選擇性差毒性大選擇性高，毒性小酰胺類前藥2.提高藥物的穩(wěn)定性CH2OH維生素A1穩(wěn)定性增強(qiáng)維生素A醋酸酯維生素E醋酸酯穩(wěn)定性增強(qiáng)HOCH3維生素E3.延長藥物作用時(shí)間OH氟奮乃靜OC(CH2)5CH3氟奮乃靜庚酸酯14天OH氟奮乃靜OC(CH2)8CH3氟奮乃靜癸酸酯作用時(shí)間延長28天青霉素鈉..普魯卡因青霉素Na溶解度減小提問：

你所知道的藥物還有哪些是通過類似的修飾方法來制備前藥達(dá)到延長藥物作用時(shí)間目的的呢？

試通過列表匯總一下，并找一找其中的規(guī)律4.改善藥物的吸收，提高生物利用度（1）酯化煙酸煙酸肌醇酯煙酸戊四醇酯（2）酰化CH3哌替啶去甲基H去甲哌替啶乙氧甲?；疧COC2H5乙氧甲酰去甲哌替啶特點(diǎn)：分子中氮原子不呈堿性，在體液中不能解離為離子，易于透過血腦屏障，吸收性能得到改善。5.改善藥物的溶解性阿司匹林

與賴氨酸成鹽水溶性增大，可制成注射劑，避免胃腸道副反應(yīng)賴氨匹林

-水溶性差劑型受限先與甘氨酸成酯，再與鹽酸成鹽，水溶性增大,可制成注射劑甲砜霉素甲砜霉素甘氨酸酯鹽酸鹽苯妥英磷酸3-羥基甲苯妥英酯抗癲癇藥，鈉鹽水溶液易水解溶解度為苯妥英4500倍，可制成二鈉鹽注射劑6.消除藥物的不良味覺酯化紅霉素R=CO(CH2)16CH3紅霉素硬脂酸酯紅霉素酯化紅霉素琥珀酸乙酯氯霉素氯霉素棕櫚酸酯苦味消失7.降低毒副作用苯海拉明茶苯海明成鹽副作用：使人困倦消除抗組胺藥的副作用阿司匹林

貝諾酯

對胃無刺激作用，不良反應(yīng)少，病人易于耐受成酯阿司匹林

水楊酰胺

對胃腸道幾乎無刺激成酰胺1.使藥物在特定部位發(fā)揮作用2.提高藥物的穩(wěn)定性

5.改善藥物的溶解性3.延長藥物作用時(shí)間

4.改善藥物的吸收，提高生物利用度7.降低毒副作用

6.消除藥物的不良味覺小結(jié)（二）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾方法1.成鹽修飾適用于具有酸性或堿性基團(tuán)的藥物，目的是增加溶解度，便于制成注射劑。

具有良好的生物活性，且毒副作用較??；成鹽試劑本身應(yīng)不干擾機(jī)體的正常代謝、生理過程且無毒；鹽的陰或陽離子應(yīng)為機(jī)體成分或經(jīng)過代謝可轉(zhuǎn)化為機(jī)體成分；應(yīng)有適當(dāng)?shù)腜H；靜脈給藥時(shí)，鹽溶液的PH與血液PH相差不能過大；應(yīng)有適當(dāng)?shù)娜芙舛?；化學(xué)穩(wěn)定性要較高，吸濕性要??；成鹽試劑應(yīng)原料易得，產(chǎn)品易純化，且產(chǎn)品收率較高，工藝操作簡單。（1）適用范圍（2）成鹽試劑的選擇原則（3）鹽類藥物的類型及成鹽方法1）具有羧基、磺酸基、磺酰胺基、酰亞胺基、烯醇基等基團(tuán)的酸性藥物成鹽時(shí)常用的有無機(jī)陽離子和有機(jī)陽離子，如苯妥英鈉、磺溴酞鈉、磺胺嘧啶鈉、維生素C鈉。2）含脂肪氨基的藥物堿性較強(qiáng)，常需制成各種無機(jī)酸鹽；含芳香氨基的藥物堿性較弱，常制成有機(jī)酸鹽；含氮雜環(huán)藥物多與強(qiáng)無機(jī)酸成鹽；具肼基或胍基的藥物常制成無機(jī)酸鹽；季銨堿藥物堿性很強(qiáng)，常與強(qiáng)酸成鹽。3）與堿性藥物成鹽常用的無機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸,有機(jī)酸有乙酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、維生素C等普魯卡因青霉素G的制備。

將青霉素G溶液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH為6.5～7.0，使生成鈉鹽溶液，加入0.8%的磷酸鹽及25%的食鹽，再加入一定量丁醇(約10～15%)，在0℃下加0.3%的鹽酸普魯卡因溶液，加入事先制好的普魯卡因青霉素晶種，慢慢加入其余的鹽酸普魯卡因溶液。待結(jié)晶析出完全，過濾，結(jié)晶依次用水、丁醇、醋酸乙酯洗滌，干燥即得。實(shí)例分析分析：青霉素G鈉和鹽酸普魯卡因成鹽時(shí)，二者等摩爾反應(yīng)。為使反應(yīng)完全，常加入過量普魯卡因，并加入一定量食鹽，進(jìn)行鹽析。青霉素在pH為6.8～7.2時(shí)較穩(wěn)定，故用磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)pH值。為了控制結(jié)晶粒度，反應(yīng)中要添加微細(xì)晶種。2.成酯修飾分子中含羥基或羧基的藥物，可選擇成酯修飾的方法。（1）適用范圍羧酸法、酰氯法、酯交換法、酸酐法（2）常用的成酯方法非甾體消炎藥布洛芬口服給藥時(shí)對胃腸道的刺激性較大，導(dǎo)致使用受到一定的限制，通過酯化修飾成其吡啶甲酯后，刺激性減小。布洛芬布洛芬吡啶甲酯3.