4-成人急性淋巴細(xì)胞白血病診治進(jìn)展課件

成人急性淋巴細(xì)胞白血病診治進(jìn)展ALL流行病學(xué)ALL總療效UKALLⅫ/E2993的結(jié)果顯示，20-30歲組的5年OS約45%，而后年齡每增加10歲，OS下降10%，>50歲患者低至15%，60歲以上患者OS低至10%，70歲以上患者則不到5%。Blood,2005106:3760-3767.ALL診斷分型（MICM）分子生物學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)免疫學(xué)形態(tài)學(xué)ALL免疫表型1.B-淋巴細(xì)胞系A(chǔ)LL[CD19+和(或)CD79a+和(或)CD22+，至少兩個(gè)陽(yáng)性]早期前B-ALL(Pro-B)普通型ALL(common-B)無(wú)其他B細(xì)胞分化抗原表達(dá)CD10+前B-ALL(Pre-B)胞漿IgM+成熟B-ALL(mature-B)胞漿或膜κ或λ+2.T-淋巴細(xì)胞系A(chǔ)LL(胞漿/膜CD3+）早期前T-ALL（Pro-T）CD7+前T-ALL(Pre-T)CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+胸腺T-ALL(thymic-T)成熟T-ALL(mature-T)CD1a+膜CD3+，CD1a-3.伴髓系抗原表達(dá)的ALL（My+ALL)表達(dá)1或2個(gè)髓系標(biāo)記，但又不滿(mǎn)足急性雙系列或雙表型白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ALL細(xì)胞和分子遺傳學(xué)細(xì)胞及分子遺傳學(xué)檢測(cè)染色體易位融合基因臨床診斷t(X;11)(q13;q23)MLL—AFXALLinv(14)(q11.2q32.3BCL11B—TRDT-ALLdel(1)(p34;p34)SIL—TAL1T-ALLt(12;21)(p12;q22ETV6—CBFA2ALLt(1;11)(q21;q23)MLL—AF1qAMMoL，T-ALLt(1p36;21q22)RUNX1—

ALLt(1;11)(p32;q23)MLL—AF1pALLt(1;19)(q23;p13)E2A—PBX1ALLt(8;12)(q13;p13)ETV6—NCOA2ALLt(2;5)(p23;q35)NPM—ALKALCL,T/B-t(2;11)(q37;q23)MLL—SEPT2TR-MDSt(3;5)(q25.1;q35)NPM—MLF1MDS,AMLt(9;12)ETV6—ABL1ALLt(3;21)(q26;q22)AML1—MDS1CML-BC,t(11;14)(q23;q32).MLL—

AMLt(4;11)(q21;q23)MLL—AF4ALLt(12;13)(p13;q14),TTL—ETV6ALt(5;12)(q33;p13)TEL—PDGFRCMML,MDSt(6;12)(q23;p13)ETV6—STLALLt(5;17)(q35;q22)NPM—RARAPLALL預(yù)后因素治療前：年齡白細(xì)胞計(jì)數(shù)免疫表型治療后：細(xì)胞遺傳學(xué)達(dá)到CR的時(shí)間中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病微小殘留病治療前因素Blood2012;120(23):4470-4481年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與預(yù)后PercentofOSAge:35yearsorolderBlood，2005，106:3760-3767.診斷時(shí)CNSL與預(yù)后Blood，2006，108：465-472.P=0.03免疫表型與預(yù)后Blood，2009，114:5136-5145.BvsTALL無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.07）細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后Blood，2007，109：3189-3197.HeH：highhyperdiploidy(51-65chromosomes)Ho-Tr：lowhypodiploidy(30-39chromosomes)/neartriploidy(60-78chromosomes)High-riskCR的與預(yù)后Blood，2005，106：3760-3767.誘導(dǎo)治療是否達(dá)CR是成人ALL長(zhǎng)期生存相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素，是否4周以?xún)?nèi)達(dá)CR則不是成人ALL的獨(dú)立預(yù)后因素。(phaseⅡ)微小殘留?。∕RD）水平與預(yù)后GMALLBlood，2006，107:1116-1123.LR：d+11，d+24，MRD<10-4/negMR：d+11，MRD≥10-4；d+24，MRD<10-4/neg

或d+24，MRD

≥10-4，W＋16，MRD<10-4/negHR:d+24，W＋16，MRD≥10-4Blood，2006，107:1116-1123.LRMRHRLRMRHR殘存白血病細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)遺傳學(xué)標(biāo)志<40％表觀遺傳學(xué)標(biāo)志>95％MRD與預(yù)后成人ALL的預(yù)后分層體系風(fēng)險(xiǎn)因素標(biāo)危高危年齡>35歲WBC計(jì)數(shù)>30×109/L（B-ALL）>100×109/L（T-ALL）免疫表型Pro-B細(xì)胞遺傳學(xué)/分子生物學(xué)HeHT(9,22)/BCR/ABLt(4;11)/AF4/MLLt(8;14)/MYC/IGH復(fù)雜核型Ho-Tr微小殘留病誘導(dǎo)治療后第一年<10-4<10-4或陰性≥10-4≥10-4或升高ALL的治療策略ALL是一組異質(zhì)性疾病，依照患者的臨床特點(diǎn)，制定個(gè)體化治療方案是獲得治療成功的關(guān)鍵。治療分兩個(gè)階段誘導(dǎo)緩解治療按預(yù)后分層的緩解后治療誘導(dǎo)緩解治療成人ALL的CR率可達(dá)80％-90%，但復(fù)發(fā)率較高。常用的誘導(dǎo)方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再是我們追求的唯一目標(biāo)，而分子水平CR率的提高更具有臨床意義。預(yù)后分層標(biāo)危高危有無(wú)供者年齡

<20歲，20-60歲，>60歲治療策略鞏固/維持治療造血干細(xì)胞移植

按預(yù)后分層的緩解后治療策略鞏固/維持治療造血干細(xì)胞移植ALL緩解后治療鞏固強(qiáng)化治療對(duì)無(wú)條件行HSCT的病人，進(jìn)行鞏固強(qiáng)化等序貫治療。方案：HD-MTX，HD-AraC，Hyper-CVAD，VDLD,AC等，時(shí)間大約為一年。鞏固強(qiáng)化治療可以明顯提高病人的長(zhǎng)期生存率，對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)、治療CNSL具有肯定價(jià)值。維持治療省略維持治療會(huì)導(dǎo)致較差的長(zhǎng)期生存結(jié)果，LFS率僅為18%-28%。維持治療應(yīng)超過(guò)兩年，可在完成鞏固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)應(yīng)用，也可與鞏固強(qiáng)化治療交替序貫進(jìn)行?；痉桨甘?-MP（75~100mg/m2po1/d）和MTX（20mg/m2po或iv1/w），維持期間白細(xì)胞計(jì)數(shù)不超過(guò)3×109/L。CNS白血病防治CNS白血病預(yù)防措施CNSL發(fā)生率（%）無(wú)預(yù)防措施33鞘內(nèi)注射13鞘內(nèi)注射+顱腦照射12大劑量化療14大劑量化療+鞘內(nèi)注射8大劑量化療+鞘內(nèi)注射+顱腦照射5鞏固/維持治療造血干細(xì)胞移植ALL緩解后治療復(fù)發(fā)或難治ALL的治療Blood，2007，109：944-950.化療大劑量單藥

MTX;Ara-C;CTX;DXM原誘導(dǎo)方案加強(qiáng)未用過(guò)的藥物或新藥氟達(dá)拉濱，氟法拉濱，奈拉濱（nelarabine）等分子靶向藥物地西他賓，TKI,萬(wàn)柯，雷帕霉素等化學(xué)免疫治療

CD20，CD19，CD52單抗難治或復(fù)發(fā)Ph+ALL

藥物靶的ALL類(lèi)型Rituximab(Rituxan,Mabthera;BiogenIdec)CD20CD20+ALL/NHLEpratuzumabCD22CD22+ALLAnti-CD19CD19CD19+ALLAlemtuzumab(Campath,MabCampath;GenzymeCorp)CD52CD52+ALLGemtuzumabozogamycin(Mylotarg;Wyeth)CD33CD33+ALLImatinibmesylate(Gleevec;Novartis)ABL,KIT,PDGFRBCR–ABL+ALL;NUP214–ABL1+T-cellALLNilotinibABL,KIT,PDGFRImatinib-resistantBCR-ABL+ALL(exceptT315I)Dasatinib(Sprycel;Bristol–MyersSquibb)SRC/ABLImatinib-andnilotinib-resistantBCR–ABL+ALL(exceptT315I)MK-0457AurorakinaseImatinib-,nilotinib-anddasatinibresistantBCR–ABL+ALL(includingT315I)LestaurtinibMidostaurinTandutinibSunitinibmalateIMC-EB10FLT3MLL+ALL;CD117/KIT+T-cellALL;hyperdiploidALL；FLT3+ALL15例Ph+ALL（CR114例，CR21例）。Imatinib療程：從植入開(kāi)始到+365天；劑量：400mg/d。結(jié)果：中位隨訪(fǎng)1.4年（0.74-2.7年），12例存活，3例死亡。Imatinib用于Ph+ALL移植后預(yù)防復(fù)發(fā)安全可行。Ph+ALL移植后：預(yù)防性應(yīng)用imatinibBlood，2007，109：2791-2793.老年ALL的治療老年ALL>60歲患者90%以上為B-ALL，Ph（+）發(fā)生率高（>50%），常伴多種不良預(yù)后因素。合并癥多，化療耐受性差，CR率不到60%，持續(xù)時(shí)間短，OS僅為10%。生存時(shí)間DFS探索適宜的化療劑量強(qiáng)度，改善支持療法減少激素用量使用低毒性藥物（如liposomalvincristine/daunorubicin）誘導(dǎo)方案中加入G-CSF單用或聯(lián)用分子靶向藥物

Ph+ALLimatinibCD20+ALLrituximab探索非清髓或RIC的HSCT

老年ALL的治療經(jīng)常不