藥物相互作用與合理用藥

臨床藥理學(xué)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院2023/7/251第十三章

藥物相互作用與合理用藥2023/7/2522023/7/253主要內(nèi)容一、概念二、藥物相互作用的方式體外相互作用藥代學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用三、藥物相互作用的預(yù)測(cè)與對(duì)策2023/7/2534聯(lián)合用藥是指同時(shí)或相隔一定時(shí)間內(nèi)使用兩種或兩種以上的藥物提高藥物的療效減少藥物的某些副作用延緩機(jī)體耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生聯(lián)合用藥意義一、概念2023/7/2545一、概念藥物相互作用〔druginteraction〕指病人同時(shí)或在一定時(shí)間內(nèi)先后應(yīng)用兩種或兩種以上藥物所產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)協(xié)同作用〔synergism〕聯(lián)合應(yīng)用藥物后原有作用或毒性增加拮抗作用〔antagonism〕聯(lián)合用藥后原有作用或毒性減弱2023/7/2556協(xié)同作用〔synergism〕相加作用合用后藥物作用等于單獨(dú)應(yīng)用時(shí)所產(chǎn)生的作用的總和藥物主要作用和副作用均可相加〔見(jiàn)表1〕2023/7/2567協(xié)同作用〔synergism〕增強(qiáng)作用藥物合用后藥理作用大于個(gè)藥單獨(dú)應(yīng)用時(shí)所產(chǎn)生的作用的總和例：雙異丙吡胺與β受體拮抗藥均有負(fù)性肌力、減慢心率作用，合用作用增強(qiáng)，可導(dǎo)致竇性心動(dòng)過(guò)緩，傳導(dǎo)阻滯，甚至導(dǎo)致心跳驟停2023/7/2578

A藥

B藥相互作用后果抗膽堿藥吩噻嗪類(lèi)、抗帕金森藥物、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥抗膽堿作用增強(qiáng)、麻痹性腸梗阻降血壓藥抗心絞痛藥、血管擴(kuò)張藥降壓作用增強(qiáng)中樞抑制藥乙醇、鎮(zhèn)吐藥、抗組胺藥呼吸抑制、昏迷甲氨蝶呤復(fù)方新諾明巨幼紅細(xì)胞癥腎毒性藥氨基糖苷類(lèi)抗生素增強(qiáng)腎毒性N-M拮抗藥氨基糖苷類(lèi)抗生素增強(qiáng)N-M阻滯、延長(zhǎng)窒息時(shí)間補(bǔ)鉀劑保鉀利尿藥高鉀血癥表1聯(lián)合用藥的協(xié)同作用2023/7/2589指兩藥聯(lián)合所產(chǎn)生的效應(yīng)小于單獨(dú)應(yīng)用其中一種藥物的效應(yīng)

拮抗作用〔antagonism〕分類(lèi)2023/7/25910這種作用基于兩藥有相反作用，因此合并用藥后可以相互抵消作用嗎啡中毒時(shí)所導(dǎo)致呼吸嚴(yán)重抑制，可被呼吸中樞興奮藥尼可剎米所對(duì)抗生理性拮抗

2023/7/251011藥理性拮抗主要指受體的阻斷作用例苯海拉明可以阻斷組胺的作用2023/7/2511組胺受體有H1、H2、H3三種亞型，其分布、效應(yīng)、沖動(dòng)藥和阻滯藥見(jiàn)表2023/7/251213生化性拮抗

甲藥對(duì)乙藥的藥動(dòng)學(xué)的影響，使之血漿蛋白結(jié)合率降低、生物轉(zhuǎn)化加快或減慢、或排泄加速,使之作用減弱

例：苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，增加其他藥物的代謝，使之作用減弱2023/7/251314化學(xué)性拮抗兩種藥物通過(guò)化學(xué)反響而相互抵消作用肝素帶高度負(fù)電荷，魚(yú)精蛋白帶有正電荷，能中和肝素的負(fù)電荷，從而對(duì)抗其抗凝作用2023/7/251415體外藥物相互作用〔Extraorgan〕藥代動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用〔Pharmacokinetics〕藥效學(xué)方面藥物相互作用〔Pharmacodynamics〕藥物相互作用的方式2023/7/251516★配伍禁忌〔incompatibility〕理化禁忌不同藥物放在同一介質(zhì)中，發(fā)生不利的理化反響藥理禁忌指藥物進(jìn)入機(jī)體后發(fā)生拮抗的作用。藥理禁忌不管分開(kāi)還是合起來(lái)都不能應(yīng)用2023/7/251617患者用藥前，藥物間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化，即物理化學(xué)性相互作用本類(lèi)反響多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)體外藥物相互作用2023/7/251718藥物相互作用可產(chǎn)生的沉淀反響、變色和渾濁，注入血管內(nèi)就能引起意外也可發(fā)生一種藥物使另一種藥物失效，達(dá)不到預(yù)期的治療效果作用結(jié)果2023/7/251819酸性與堿性藥液合用時(shí)，可發(fā)生沉淀

例1：酸性藥物鹽酸氯丙嗪注射液同堿性藥物異戊巴比妥鈉注射液混合，可造成兩者或兩者之一的沉淀

例2：肝素與阿米卡星、胺碘酮、紅霉素、嗎啡、異丙嗪在注射器內(nèi)混合時(shí)，5～10min內(nèi)可出現(xiàn)沉淀

沉淀2023/7/251920例1：維生素C注射液在pH值＞6以上易被氧化，故不宜與堿性的氨茶堿、谷氨酸鈉等注射液合用例2：氨基糖苷類(lèi)抗生素與羧芐西林混合于靜脈滴注液中，可因前者的氨基與后者的β-內(nèi)酰胺環(huán)之間發(fā)生化學(xué)性相互作用而滅活

氧化、分解失效2023/7/252021例：以高滲葡萄糖注射液稀釋20%磺胺嘧啶鈉靜滴治療流行性腦膜炎，溶解度下降，析出結(jié)晶可造成血管栓塞死亡溶解度下降2023/7/252122指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變藥代動(dòng)力學(xué)方面藥物相互作用2023/7/252223Pharmacokinetic

interactionADME過(guò)程2023/7/252324DrugADrugBDrugAPh、胃排空、腸運(yùn)動(dòng)、復(fù)合物形成吸收增加或減少/加速或減慢2023/7/25242023/7/2525舉例：影響藥物吸收的相互作用類(lèi)型實(shí)例胃腸道pH改變抗酸藥、H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑減少酮康唑、伊曲康唑的吸收影響胃腸運(yùn)動(dòng)甲氧氯普胺和西沙必利促進(jìn)環(huán)孢菌素、地西泮、鋰鹽和對(duì)乙酰氨基酚的吸收。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑減慢對(duì)乙酰氨基酚吸收速率?？鼓憠A藥減慢地西泮、左旋多巴、對(duì)乙酰氨基酚吸收速率。對(duì)胃腸道的毒性作用含順鉑、蒽環(huán)霉素的細(xì)胞毒性化療藥減少苯妥英鈉的吸收2023/7/2526舉例：影響藥物吸收的相互作用類(lèi)型實(shí)例復(fù)合物生成抗酸藥減少某些抗菌藥的吸收，如；阿奇霉素、喹諾酮類(lèi)、利福平、四環(huán)素類(lèi)?？縼?lái)烯胺減少地高辛、甲狀腺素、華法令的吸收。腸道菌群變化廣譜抗生素（如四環(huán)素類(lèi)）破壞腸道菌群導(dǎo)致：血漿地高辛濃度升高；減少口服避孕藥的腸肝循環(huán)而降低藥效。2023/7/2527影響藥物分布的相互作用----血漿蛋白置換

DrugB

Plasma

Tissue

DrugsAandBbothbindtothesameplasmaproteinDrugAProteinboundDrugAfree

DrugAfree2023/7/2528舉例：影響藥物分布的相互作用-----血漿蛋白置換相互作用藥目標(biāo)藥（被置換藥）臨床后果水楊酸類(lèi)、呋塞米甲磺丁脲等磺酰脲類(lèi)口服降糖藥低血糖水楊酸類(lèi)、呋塞米甲胺蝶呤白細(xì)胞減少癥乙胺嘧啶奎寧金雞納反應(yīng)粒細(xì)胞減少呋塞米水合氯醛出汗、臉潮紅、血壓升高維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉兩藥毒性增強(qiáng)置換相互作用的目標(biāo)藥特點(diǎn)：分布容積小、半衰期長(zhǎng)、治療窗窄2023/7/2529對(duì)保泰松與華法令的相互作用的重新認(rèn)識(shí)早在1959年以前就已認(rèn)識(shí)到保泰松可以增強(qiáng)華法林的抗凝作用隨后體外研究中證實(shí)，保泰松可以將華法林從其血漿蛋白結(jié)合部位置換出來(lái)現(xiàn)在的研究認(rèn)識(shí)到，這種相互作用是由于保泰松立體選擇性地抑制了華法林的代謝的結(jié)果2023/7/25302023/7/2531

2023/7/2532影響藥物分布的相互作用----改變組織分布量組織結(jié)合位點(diǎn)上的競(jìng)爭(zhēng)置換奎尼丁能將地高辛從其骨骼肌的結(jié)合位點(diǎn)上置換下來(lái),增高地高辛的血中濃度，引起毒性反響阿的平濃集于肝臟，使撲瘧喹與組織結(jié)合減少，血中濃度增加2023/7/2533影響藥物分布的相互作用----改變組織分布量改變組織血流量去甲腎上腺素減少肝血流量，是利多卡因在主要代謝部位肝臟的分布量減少，可明顯減慢該藥的代謝異丙腎上腺素增加肝臟血流量，可降低利多卡因血濃度2023/7/2534影響藥物代謝的相互作用藥物代謝與細(xì)胞色素P450酶細(xì)胞色素P450〔cytochromeP450，CYP〕是體內(nèi)與藥物代謝相關(guān)的重要酶系CYP3A4Individual：1、2、3…〔鑒定先后順序〕Family：114Subfamily：A、B、C…〔氨基酸序列相似性〕2023/7/2535CYP450酶的構(gòu)成CYP450由三局部組成血紅素蛋白〔即P450〕黃素蛋白〔NADPH-細(xì)胞色素C復(fù)原酶〕磷脂〔磷脂酰膽堿〕代謝性相互作用的96%是由P450酶系介導(dǎo)，簡(jiǎn)稱(chēng)藥酶1958年由Klingberg和Gorfinkle鑒定出它在復(fù)原狀態(tài)下可與CO結(jié)合，并在波長(zhǎng)為450nm處由一最大吸收峰2023/7/2536家族亞族分子種類(lèi)CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1

人P450酶家族及其亞族2023/7/2537重要的藥物代謝酶絕大多數(shù)藥物均通過(guò)其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代謝CYP3A4含量最多、底物特異性最廣泛占肝臟CYP的25%，腸道含量也很豐富約50%的藥物經(jīng)其催化代謝2023/7/2538主要CYP的底物、誘導(dǎo)劑與抑制劑CYP底物誘導(dǎo)劑抑制劑1A2茶堿、丙咪嗪奧美拉唑、吸煙環(huán)丙沙星2C9S-華法林、二氯芬酸巴比妥類(lèi)、利福平氯霉素2C19地西泮、奧美拉唑利福平甲苯磺丁脲2D6阿米替林、可待因－奎尼丁2E1對(duì)乙酰氨基酚乙醇（長(zhǎng)期）、異煙肼戒酒硫3A4環(huán)孢素、特非拉定、硝苯地平、胺碘酮卡馬西平、苯妥英、利福平、糖皮質(zhì)激素西米替丁、紅霉素、酮康唑、西柚汁2023/7/2539影響藥物代謝的相互作用－酶的誘導(dǎo)除CYP2D6以外，所有的CYP酶均可被誘導(dǎo)CYP酶的誘導(dǎo)表現(xiàn)為DNA轉(zhuǎn)錄和酶蛋白合成的增加，這一過(guò)程一般需要數(shù)天或數(shù)周在參加或停用酶誘導(dǎo)劑時(shí)需對(duì)原治療藥物的給藥方案進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，以防止酶誘導(dǎo)引起的不利藥物相互作用2023/7/2540由酶誘導(dǎo)而引起的藥物相互作用實(shí)例目標(biāo)藥酶誘導(dǎo)劑臨床后果卡馬西平拉莫三嗪增加環(huán)氧化代謝物濃度導(dǎo)致毒性口服避孕藥利福平突破性出血，避孕失敗環(huán)孢霉素苯妥英卡馬西平環(huán)孢霉素↓導(dǎo)致移植物排斥對(duì)乙酰氨基酚長(zhǎng)期嗜酒低劑量時(shí)也產(chǎn)生肝毒性糖皮質(zhì)激素苯妥英利福平代謝增強(qiáng)可能導(dǎo)致治療失敗2023/7/2541病例女性，24歲，患結(jié)核性胸膜炎，用異煙肼、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸等治療。因仍持續(xù)高熱，又加用了常規(guī)劑量的利福平。六天后病人出現(xiàn)黃疸、煩躁譫妄等病癥，又加用苯巴比妥和水合氯醛，最后病人死亡。經(jīng)肝穿刺病檢發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞廣泛變性壞死?！镞@是由于利福平、苯巴比妥、水合氯醛等三種藥物具有藥酶誘導(dǎo)作用，促使異煙肼加速代謝為肝臟毒性很強(qiáng)的乙酰肼。2023/7/2542異煙肼在體內(nèi)的消除主要取決于肝臟對(duì)它的乙酰化能力和速度乙酰異煙肼〔無(wú)活性〕腎排泄〔原形〕肝異煙肼2023/7/25432023/7/2544影響藥物代謝的相互作用－酶的抑制臨床上因CYP酶的抑制而引起的藥物相互作用遠(yuǎn)較CYP酶誘導(dǎo)所引起的常見(jiàn)抑制作用大多發(fā)生在酶蛋白水平上，不伴有酶蛋白含量的減少酶抑制的過(guò)程通常要比酶誘導(dǎo)快得多★如：CYP3A4抑制使HMG-CoA復(fù)原酶抑制劑〔他汀類(lèi)〕發(fā)生橫紋肌溶解2023/7/2545藥物相互作用例一病例1，女，30歲，因呼吸道感染醫(yī)囑為紅霉素片，每次0.25mg，每日4次。一周后因過(guò)敏性鼻炎醫(yī)生又處方特非拉定，每次60mg，每日2次。10天后患者出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常，經(jīng)搶救并停用特非拉定后，病癥緩解。2023/7/2546藥物相互作用例二病例2，女，55歲，因“灰指甲〞而長(zhǎng)期服用伊曲康唑，每次200mg，每日1次。后因高血壓，醫(yī)生又處方硝苯地平〔心痛定〕，每次10mg，每日3次。5天后，患者出現(xiàn)心跳加快，血壓驟降，經(jīng)迅速診治，停藥后恢復(fù)正常。2023/7/2547第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥物—特非那定1972年研制，1982年申報(bào)，經(jīng)過(guò)26個(gè)月的審評(píng)，F(xiàn)DA于1985年批準(zhǔn)問(wèn)世上市152個(gè)月，使用者750萬(wàn)1986-1996年間，WHO收到17個(gè)國(guó)家976例抗組織胺藥的不良反響報(bào)告發(fā)生心臟毒性反響最多的就是特非那定，因發(fā)生嚴(yán)重心律失常而致死者達(dá)98例，其次是阿司咪唑〔息斯敏〕有25例FDA于1982年2月將其停止使用并撤出市場(chǎng)2023/7/2548特非拉定特非拉定酸酮康唑、紅霉素CYP3A4－前藥影響心肌細(xì)胞的鉀通道，使復(fù)極減慢，QTc延長(zhǎng)，最終可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速而致死抗組胺作用心臟毒性低2023/7/2549合理利用酶抑制性相互作用環(huán)孢霉素是一種價(jià)格較昂貴的免疫抑制劑，將酮康唑與環(huán)孢霉素聯(lián)用可降低環(huán)孢霉素劑量從而節(jié)省藥費(fèi)開(kāi)支蛋白酶抑制劑沙奎那韋〔saquinavir〕生物利用度很低，而同類(lèi)藥利托那韋〔ritonavir〕是CYP3A4抑制劑，兩藥合用可使沙奎那韋的生物利用度增加20倍，可在保持療效的同時(shí)減少該藥劑量降低治療本錢(qián)。2023/7/2550腸道CYP酶和P-糖蛋白的影響腸道上皮中有高濃度的CYP酶表達(dá)，它們參與藥物吸收前的代謝其中含量最豐富的是CYP3A4，CYP3A4對(duì)藥物的首過(guò)消除起重要作用P-糖蛋白〔P-glycoprotein，P-gp〕是人類(lèi)多藥耐藥基因〔mdrl〕的產(chǎn)物，它是一種外流性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp通過(guò)將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)返回到腸腔限制藥物進(jìn)入和透過(guò)腸道上皮，從而降低藥物的生物利用度2023/7/2551腸道CYP酶和P-糖蛋白的影響地爾硫卓、紅霉素、酮康唑、奎尼丁等藥物對(duì)腸道CYP3A4與P-gp都有抑制作用西柚汁〔grapefruitjuice〕僅對(duì)腸道CYP3A4有抑制作用，而對(duì)肝臟CYP3A4無(wú)影響在腸壁被大量代謝的藥物與西柚汁同服，其生物利用度可明顯增加2023/7/2552西柚汁引起的食物-藥物相互作用飲用一杯〔250ml〕西柚汁，可使鈣拮抗劑非洛地平的血藥濃度增加5倍，此作用可持續(xù)24小時(shí)受西柚汁影響最大的是尼魯?shù)仄?、非洛地平比較大的是硝苯地平、尼卡地平、尼群地平★同服后可引起血壓下降，心率加快等不良反響★此外西柚汁還可以使特非拉定、西沙必利血藥濃度增高，容易發(fā)生室性快速性心律失常2023/7/25532023/7/2554植物藥與化學(xué)藥的相互作用Thefactthatit’s“nature〞doesn’tautomaticallymeanit’ssafe酶抑制劑酶誘導(dǎo)劑水飛薊賓（Silibinin）貫葉連翹（圣約翰草StJohn’swort）大蒜（Garlic）歐薄荷油Peppermintoil（Menthol）2023/7/2555貫葉連翹誘導(dǎo)肝CYP、腸P糖蛋白抗驚厥藥、環(huán)孢菌素、地高辛、蛋白酶抑制劑、口服避孕藥、茶堿、華法林

療效降低2023/7/2556影響藥物排泄的相互作用改變尿液pH干擾腎小管分泌

－丙磺舒和青霉素競(jìng)爭(zhēng)腎小管上的酸性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，可延緩青霉素經(jīng)腎排泄－水楊酸類(lèi)和另一些非甾體抗炎藥可增加氨甲喋呤的毒性2023/7/2557影響藥物排泄的相互作用改變腎臟血流量－腎臟的血流量局部受到腎組織中擴(kuò)血管的前列腺素生產(chǎn)量的調(diào)控，如果這些前列腺素的合成被吲哚美辛等藥物抑制，那么鋰的腎排泄量會(huì)降低并伴有血清鋰水平的升高2023/7/2