糖尿病相關(guān)性低血糖

糖尿病相關(guān)性低血糖第1頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容332413

強化降糖的風險即引發(fā)低血糖低血糖概述不容小覷的低血糖危害

---流行病學及病理生理

低血糖的應對第2頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容332413

強化降糖的風險即引發(fā)低血糖低血糖概述不容小覷的低血糖危害

---流行病學及病理生理

低血糖的應對第3頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖癥及低血糖的定義

低血糖癥（Whipple三聯(lián)征）

低血糖臨床癥狀，血糖水平降低，補糖后癥狀緩解定義低血糖癥的血糖界限值：正常血糖范圍4.6-6.1mmol/L非糖尿病患者低血糖1：≤2.8mmol/L糖尿病患者低血糖2：≤3.9mmol/L

1.第7版內(nèi)科學教科書2.ADA低血糖工作組2005年報告第4頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖病理生理腦細胞所需能量來自血糖，需6g葡萄糖/小時血糖低于4.6mmol/L,胰島素分泌抑制血糖2.8-3.0mmol/L生糖激素分泌增加，交感神經(jīng)興奮血糖低于2.5-2.8mmol/L大腦皮層抑制皮層下中樞，基底節(jié)、下丘腦、自主神經(jīng)延髓第5頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月無意識性及嚴重低血糖概念低血糖發(fā)作閾值下降迅速進入昏迷無低血糖前期癥狀無意識性低血糖反復hypoglycemiaunawareness誘因：神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥強化血糖控制服用某些心血管藥物，如降壓藥等嚴重低血糖需要第三方干預的低血糖（搶救）DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER5,MAY2005第6頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容332413

強化降糖的風險即引發(fā)低血糖低血糖概述不容小覷的低血糖危害

---流行病學及病理生理

低血糖的應對第7頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病臨床治療中存在的困擾強化降糖的臨床獲益強化降糖所導致的低血糖第8頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月控制血糖可降低糖尿病并發(fā)癥<6.5%微血管并發(fā)癥心肌梗死HbA1c37%14%糖尿病相關(guān)的死亡21%1%StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405–412.第9頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2009年第69屆ADA年會

繼續(xù)關(guān)注強化降糖的安全性69屆ADA年會共收錄291篇關(guān)于糖尿病臨床藥物治療或其并發(fā)癥的研究摘要，其中93篇含有低血糖相關(guān)內(nèi)容，其中38篇直接針對糖尿病低血糖并發(fā)癥，占13.0%。糖尿病臨床治療相關(guān)291篇低血糖相關(guān)93篇低血糖并發(fā)癥38篇ADAwebsite/第10頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月第69屆ADA年會報告

——兩大研究新分析From

//v2/website/content/index.cfm?MiscContent_ID=1282.Accessed2July2009.RiddleM,BondsD.Symposium.Presentedat:69thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation;June5–9,2009;

NewOrleans,LA.From

//v2/website/content/index.cfm?MiscContent_ID=1282.Accessed2July2009.DuckworthW,DavisS.Symposium.Presentedat:69thScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation;June5–9,2009;

NewOrleans,LA.第11頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月兩大研究基本情況回顧1791例患2型糖尿病的退伍軍人隨機分配至強化降糖組和標準治療組強化降糖組(n=892)常規(guī)降糖組(n=899)結(jié)束時HbA1c:6.9%結(jié)束時HbA1c:8.4%主要終點：主要心血管事件、心血管死亡、心肌梗死、卒中、心功能衰竭、截肢、因為冠心病和外周動脈疾病而進行介入治療NEnglJMed2009;360:129-39.隨訪(年)胰島素使用率(%)HbA1cDM病程(年)性別(%M/F)年齡(歲)患者人數(shù)5.6~509.411.597/3601791VADT基線情況8.4~358.11062/386210,251ACCORD10,251例2型糖尿病患者隨機分配至強化降糖組和標準治療組強化降糖組

(n=5128)常規(guī)降糖組

(n=5123)結(jié)束時HbA1c:6.4%結(jié)束時HbA1c:7.5%主要終點：非致死性心肌梗死/非致死性卒中/心血管死亡的復合終點NEnglJMed2008;358:2545-59.第12頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月兩大研究結(jié)果回顧心血管收益總結(jié)心血管死亡非致死性心梗(%)強化組心?！?，但心血管死亡↑2.6vs.1.8?3.6vs4.6%?強化降糖對心血管事件無影響2.1vs.1.76.3vs.6.1VADTACCORD終點(強化vs.常規(guī))心血管終點重度低血糖(發(fā)生1次或多次事件的患者%)16.2vs.5.121.1vs.9.9VADTACCORD終點(強化vs.常規(guī))低血糖事件強化降糖無顯著心血管收益強化降糖低血糖風險顯著增加引發(fā)進一步思考第13頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月兩大研究新的亞組分析結(jié)果常規(guī)治療組強化治療組低，年增長1%嚴重低血糖發(fā)生與基礎A1c高有關(guān)高，年增長2%~3.5%06*強化治療組死亡率增加原因低血糖發(fā)生危險因素（HR）低血糖發(fā)生率UAlb/Cr比（1.74）非洲裔美國人（1.43）女性（1.21）BMI>30kg/m2（0.65）年齡增加1歲（1.03）嚴重低血糖、體重增加、治療方法的選擇、快速降低或接近正常HbA1c2.81（1.73-4.76）1.28（0.88-1.85）低血糖與死亡率相關(guān)性（HR,CI95%)常規(guī)治療組強化治療組在達到主要終點前顯著增加且快于強化組高于常規(guī)組隨病程延長而增加06*強化治療組死亡率增加原因嚴重低血糖發(fā)生危險因素（P）低血糖發(fā)生率年齡（0.0003）病程（0.0001）胰島素用量（0.0001）C肽（0.001）強化降糖（0.0001）嚴重低血糖、起始病程早于15年強化降糖不增加死亡率增加大血管風險更顯著增加心血管死亡風險增加大血管風險，增加心血管死亡風險嚴重低血糖與大血管風險相關(guān)性低血糖發(fā)生率隨治療時間延長，逐年增加低血糖發(fā)生原因跟年齡、病程等相關(guān)嚴重低血糖是糖尿病大血管風險、心血管死亡風險增加的原因之一第14頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月與其他研究相比，低血糖發(fā)生率明顯增加試驗2型糖尿病患者平均治療時間結(jié)束時的HbA1c（%）低血糖年發(fā)生率（%）常規(guī)強化常規(guī)強化UKPDS新診斷10+7.97.00.71.4-1.8磺脲類±胰島素Steno-2伴微量白蛋白尿13.38.07.7≈1≈1ADVANCE老年CV高危5+7.36.50.40.7VADT老年CV高危6+8.46.9≈1.6≈4ACCORD老年CV高危3.5+7.56.41.44.6問題出在何處？第15頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月強化降糖必然使低血糖危險增加嗎？

78910HbA1c（%）低血糖年發(fā)生率（%）543210強化治療常規(guī)治療隨著HbA1c的降低，低血糖發(fā)生率逐漸增加DCCTgroup.Diabetes1997;46:271-286第16頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月強化與常規(guī)組低血糖發(fā)生率比較低血糖事件數(shù)量(100人*年)40%ADVANCE研究87%數(shù)據(jù)來源：44屆EASD第17頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容332413

強化降糖的風險即引發(fā)低血糖低血糖概述不容小覷的低血糖危害

---流行病學及病理生理

低血糖的應對第18頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月嚴重低血糖流行病學嚴重低血糖發(fā)生率每人*年Utrecht系列研究2000Edinburgh系列研究1993丹麥-英國多中心調(diào)查2005Tayside系列研究1994SIDS1994DCCT19931型糖尿病數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會第19頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月嚴重低血糖流行病學嚴重低血糖發(fā)生率每人*年2型糖尿病Edinburgh系列研究1993Tayside系列研究2005VAPump研究1996VACoop研究1993數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會第20頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖經(jīng)濟負擔RhoadsetalJOccupEnvironMed2005;47:447-452低血糖年人均醫(yī)藥費用：3241美元平均嚴重低血糖發(fā)生次數(shù)非糖尿病糖尿病N＝2664，2.5年隨訪第21頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,1:135–143.*******P<0.02

*P<0.0001第22頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<

280260-<

270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-1027Circulation2008;117:1018-1027n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系無糖尿病全部患者6.7mmol/L3.9mmol/L---心肌梗死~血糖的“J”形相關(guān)性第23頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月總事件胸痛/心絞痛事件心電圖異常低血糖5410*6*

有臨床癥狀2610*4*

無臨床癥狀28—2高血糖5910美國19例72小時血糖檢測研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比低血糖時發(fā)生急性冠脈綜合征多于高血糖第24頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖是糖尿病心血管預后的

主要危險因素之一心血管病史年齡病程HbA1c低血糖ORp值01234p<0.001p<0.001p<0.0014p<0.0024p<0.0180心血管不利因素心血管保護因素VADT研究心血管復合終點預測因素分析結(jié)果：n=1791隨訪5~7.5年數(shù)據(jù)來源：ADA2008年會復合終點包括：心肌梗死、卒中、新發(fā)充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性壞疽截肢的、創(chuàng)傷性冠狀動脈介入或外周血管疾病、心血管原因死亡第25頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖導致死亡率增加的原因？危害的蓄積——神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)低血糖導致心血管及神經(jīng)系統(tǒng)損害的機制第26頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月反饋機制正常的低血糖反應抑制內(nèi)源性胰島素的分泌升糖激素釋放低血糖癥狀4.63.2-2.83.8神經(jīng)生理障礙3.0-2.4廣泛的腦電圖異常3.0廣泛的腦電圖異常認知障礙難以完成復雜任務嚴重的神經(jīng)組織糖缺乏<1.52.8543210低血糖癥狀:

1自主神經(jīng)癥狀:肌肉顫動，心悸，焦慮，出汗，饑餓感，皮膚感覺異常2神經(jīng)組織糖缺乏:神志改變，認知障礙，抽搐，昏迷動脈血糖mmol/LDIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER12,DECEMBER2005第27頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月DM低血糖閾值上調(diào)的潛臺詞<3.9mmol/L<2.8mmol/L低血糖：血糖調(diào)節(jié)機制完整糖尿病相關(guān)低血糖：血糖調(diào)節(jié)機制缺陷DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER12,DECEMBER2005第28頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)胰高血糖素反應缺陷自主神經(jīng)反應衰竭無意識性低血糖hypoglycemiaunawareness預后不良惡性循環(huán)糖尿病與正常血糖負反饋機制的差別第29頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)DiabetesCare.2005May;28(5):1124-31高胰島素低血糖鉗夾術(shù)持續(xù)2小時40608010012040080120胰島素μU/mL血糖mg/dL060120研究對象：非糖尿病患者

N=14

內(nèi)源性胰島素分泌不隨血糖下降而下降輸注生長抑素來模擬胰島素分泌不足-60第30頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月胰高血糖素反應缺陷胰島素治療與口服降糖藥及非糖尿病相比，胰高血糖素分泌量顯著降低2040608010012006012018024030005101520253035pmol/Lminpg/ml非糖尿病2型糖尿病，口服降糖藥2型糖尿病，胰島素胰高血糖素P=0.0252N=28胰島素鉗夾，血糖持續(xù)下降Diabetes51:724–733,2002第31頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)遞質(zhì)分泌降低

——自主神經(jīng)反應衰竭060120180240300min20040060080010001200非糖尿病2型糖尿病，口服降糖藥2型糖尿病，胰島素腎上腺素pg/ml糖尿病患者低血糖時腎上腺素分泌顯著降低，意味著自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)缺陷胰島素鉗夾，血糖持續(xù)下降第32頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月危險是這樣煉成的新近低血糖發(fā)作迅速進入昏迷無低血糖前期癥狀無意識性低血糖反復hypoglycemiaunawareness誘因：神經(jīng)系統(tǒng)病史強化血糖控制服用某些心血管藥物，如降壓藥等預后不良內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)胰高血糖素反應缺陷自主神經(jīng)反應衰竭感知閾值下調(diào)第33頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病心肌微循環(huán)改變心肌細胞

心肌細胞體積

心肌纖維密度線粒體體積毛細血管床

毛細血管密度

容量

表面體積血流彌散障礙血管外周及間質(zhì)膠原蛋白堆積，并纖維化基底膜增厚Bailey2008心臟自主神經(jīng)病變導致大血管供血減少，進而影響微循環(huán)血供低血糖時進一步使心肌血供減少誘發(fā)心肌缺血數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會第34頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病合并冠心病患者

心肌糖攝取和利用率降低非糖尿病

(n=35)2型糖尿病(n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖攝取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP=左室前間壁數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31%葡萄糖攝取率進一步降低誘發(fā)心肌缺血事件低血糖時心肌血供降低第35頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月糖原酵解

脂肪酸代謝糖攝取糖原酵解

脂肪酸代謝糖尿病患者急性心梗后心肌代謝反應缺陷缺血預后良好能量供給平衡糖攝取正常2型糖尿病缺氧缺血預后不良能量供給失衡缺氧低血糖來源：EASD2008年會第36頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月近期嚴重或復發(fā)輕度低血糖癥知覺自主神經(jīng)-腎上腺反應性低血糖癥低血糖介導的自主神經(jīng)衰竭心肌梗死風險CNS識別的脫敏作用促進糖尿病腎病無意識性低血糖

環(huán)環(huán)相扣---DM低血糖心血管危害是多方面共同作用的結(jié)果數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會第37頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖時堿性內(nèi)環(huán)境誘導神經(jīng)元功能異常氨基酸脫氨增加腦組織內(nèi)pH神經(jīng)元水腫代謝性酸消耗增加乳酸形成減少如長期的嚴重的低血糖未及時糾正，會導致永久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷甚至死亡來源：內(nèi)分泌學(廖二元主編)第38頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月短時間低血糖導致神經(jīng)元線粒體水腫小鼠海馬組織，低血糖10分鐘后（EEG等電位），Bar=1μm突觸樹突線粒體水腫宏觀的表現(xiàn)為認知障礙Stroke1986;17;699-708第39頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月長時間低血糖神導致經(jīng)元細胞壞死碎裂的神經(jīng)元細胞核及胞內(nèi)不定形物神經(jīng)元細胞膜破裂小鼠海馬組織，低血糖30分鐘后（EEG等電位），Bar=5μm宏觀表現(xiàn)為腦梗死甚至腦死亡Stroke1986;17;699-708第40頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月一步之遙

---低血糖與缺血性腦血管病TIA腦梗死低血糖嚴重低血糖可逆縱向橫向反復次數(shù)少反復次數(shù)多不可逆來源：內(nèi)分泌學(廖二元主編)第41頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖---“心”“神”之外的危害其他精神負擔腎臟眼睛低血糖危害第42頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖對眼的影響低血糖顯著減少玻璃體中的葡萄糖水平加劇缺血視網(wǎng)膜的損傷嚴重低血糖可出現(xiàn)

眼壓突然下降，引起動脈破裂、出血來源：內(nèi)分泌學(廖二元主編)第43頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖對腎臟的影響急性低血糖減少約22％的腎血流腎小球濾過率降低19％腎功能不全來源：內(nèi)分泌學(廖二元主編)第44頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖帶來的負面情緒對低血糖的恐懼應激和焦慮低血糖影響糖尿病患者生活中的各個方面：包括工作、駕駛、旅行等等進一步加重自主神經(jīng)衰竭來源：內(nèi)分泌學(廖二元主編)第45頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月“一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處”——PhilpECryerIreneE.及MichaelM.Karl醫(yī)學內(nèi)分泌教授

第46頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)源性低血糖是糖尿病強化降糖治療的主要限制因素…StephenN.Davis,MD田納西州，納什維爾，范德堡醫(yī)學院，內(nèi)分泌和代謝疾病糖尿病學科主席美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會成員VADT研究組成員CLINICALDIABETES2006;24:115-121.第47頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月低血糖是血糖控制無法達標的首要原因●強化降糖的1型糖尿病患者每周至少經(jīng)歷10次有癥狀的低血糖，每年至少經(jīng)歷1次嚴重低血糖。低血糖造成2-4%的1型糖尿病患者死亡?！癫捎靡葝u素控制血糖達標的2型糖尿病患者70-80%經(jīng)歷過低血糖。時間血糖值早餐中餐晚餐當HbA1c達到7%時，發(fā)生嚴重低血糖反應增加3倍(DCCT)如果HbA1c<8%，藥物導致的血糖波動的低谷不會觸及低血糖水平但如果控制目標繼續(xù)降低，觸及低血糖水平的可能性就越大

JClinEndocrinolMetab,March2009,94(3):709–728低血糖低血糖低血糖第48頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容332413

強化降糖的風險即引發(fā)低血糖低血糖概述不容小覷的低血糖危害

---流行病學及病理生理

低血糖的應對第49頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月HbA1c/糖尿病類型胰島素/口服藥治療低血糖病程/年齡低血糖危險因素的深入探討第50頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素治療使低血糖發(fā)生率大于其他方案降糖藥引起低血糖所占的比例N=10552型糖尿病患者平均隨訪：6.5年ArchInternMed.2001;161:1653-1659第51頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月研究UKPDS1998Hepburn1993Donnelly2005Leese2003設計前瞻性，多中心，隨機回顧性，問卷調(diào)查前瞻性基于人群的集合分析對象（n）2型DM（3935）1/2型DM（104/104）1/2型DM（94/173）1/2型DM（160）年齡54±863±966（34-86）53.8HbA1c6.2±1.210.3±28.9±1.417.85隨訪10年1年1月1年口服降糖藥所致全部低血糖反應17%///嚴重低血糖反應0.6%//0.8%胰島素所致全部低血糖反應36.5%87.2%45%/嚴重低血糖反應2.3%10%3%7.3%胰島素嚴重低血糖發(fā)生率明顯高于口服藥第52頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月胰島素治療大于10年

嚴重低血糖發(fā)生率%胰島素使用時間年N=147N=39N=29---嚴重低血糖的危險因子Diabet.Med.20,1016–1021(2003)第53頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月10年之前，10年之后UKPDS實際治療中發(fā)生嚴重低血糖事件的患者比例036912150246%治療時間10年年8強化治療常規(guī)治療U.K.ProspectiveDiabetesStudy33磺脲類±胰島素第54頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月老年低血糖反應---范圍的壓縮3.03.54.02.5動脈血糖（mmol/L）老年患者年輕患者年輕患者感知低血糖癥狀嚴重低血糖老年人不僅對低血糖癥狀感知的閾值下降而且嚴重低血糖的閾值高于年輕人DiabetesCare.1997Feb;20（2）:135-41.老年患者第55頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月HbA1c越低自主神經(jīng)衰竭越明顯

---成也HbA1c，敗也HbA1cHbA1c(%)681012141612345分泌腎上腺素時的血糖閾值mmol/L1型糖尿病2型糖尿病低血糖時腎上腺素分泌的閾值與HbA1c呈正線性相關(guān)相同HbA1c,1型糖尿病比2型糖尿病腎上腺閾值低R=0.82p<0.01R=0.63p<0.05

DiabetesCare.1998Aug;21(8):1330-8.

第56頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月綱舉目張，眾所歸一HbA1c胰島B細胞功能衰竭病程

外源性胰島素