鹽酸氟西汀工藝

自選藥物合成工藝分析鹽酸氟西汀合成工藝鹽酸氟西汀氟西汀合成方法眾多，按不同起始原料，現(xiàn)有文章對氟西汀合成路線進(jìn)行歸納如下：苯甲酰乙月青為原料；以苯乙酮為原料；以3-氯-1-苯基-1-丙酮為原料；以苯乙烯為原料；以苯甲醛為原料；以苯丙烯醇為原料；以-氧代苯丁酸為原料；以苯丙烯酮為原料。以上摘自：張俊，武岳，楊雪艷，吳范宏，張可可.氟西汀鹽酸鹽合成路線圖解.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2005,36(4)查閱文獻(xiàn)知其具體過程如下：苯甲酰乙青經(jīng)乙硼烷還原，二碳酸二叔丁酯保護(hù)得，再與對三氟甲基苯酚縮合得，經(jīng)LiAlH4還原除去保護(hù)基團(tuán)得。參考：HilbornJW,JurgensAR.Fluoxetineprocessfrombenzoylacetonitrile[P].US:6025517,2000-02-15.(CA2000,132:151559)以苯乙酮為原料可經(jīng)3條路線制得。苯乙酮與多聚甲醛及二甲胺鹽酸鹽經(jīng)Mannich反應(yīng)、以硼氫化鈉還原得3-二甲胺基-1-苯基丙醇、之后又可分為兩條路線制得鹽酸氟西汀。a.陳國美，楊雪艷，奚倬勛，張俊，劉育成，舒海英，吳范宏在《抗抑郁藥鹽酸氟西汀的合成》中以苯乙酮為起始原料，經(jīng)Mannich反應(yīng)、還原、醚化、去甲基、水解、成鹽6步合成鹽酸氟西汀。結(jié)果合成鹽酸氟西汀的總收率為41.9%。中國新藥雜志2007年第16卷第11期b.苯乙酮首先與多聚甲醛及二甲胺鹽酸鹽經(jīng)Mannich反應(yīng)生成3-二甲胺基苯丙酮，繼而

經(jīng)不對稱催化劑還原生成(S)-3-二甲胺基-1-苯基丙醇，(S)-3-二甲胺基-1-苯基丙醇再與氯甲酸乙酯進(jìn)行VonBraun脫甲基化反應(yīng)、水解反應(yīng)得到(S)-3-甲胺基-1-苯基丙醇，再與對三氟甲基氯苯進(jìn)行醚化反應(yīng)、成鹽反應(yīng)得到(S)-鹽酸氟西汀。苯乙酮首先在催化高壓下羧基化，并與乙醇反應(yīng)生成苯甲酰乙酸乙酯，經(jīng)微生物催化方法還原得(S)-1-羥基-1-苯基丙酸乙酯，該步反應(yīng)收率為76%,所得產(chǎn)物對映異構(gòu)體量為99%。(S)-1-羥基-1-苯基丙酰乙醇再經(jīng)甲胺胺解得(S)-1-羥基-1-苯基丙酰甲胺，后用氫化鋁鋰還原得到(S)-3-甲胺基1-苯基丙醇，再與對三氟甲基氯苯進(jìn)行醚化反應(yīng)、成鹽反應(yīng)得到(S)-鹽酸氟西汀。苯乙酮與多聚甲醛及甲胺鹽酸鹽經(jīng)Mannich反應(yīng)、以硼氫化鉀還原得3-甲胺基-1-苯基丙醇、再同II-B法得到鹽酸氟西汀。孫文倩，李愛軍,劉東志，曹賀，周雪琴在《鹽酸氟西汀的合成》中，通過改進(jìn)Mannich反應(yīng),使2的收率提高到84.8%。并以此為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)4的合成工藝，總收率在40%以上。合成化學(xué)2008年第16卷第3期，354~355III.以3-氯-1-苯基-1-丙酮為原料3氯1苯基丙酮首先經(jīng)不對稱催化還原得到(S)1苯基3氯丙醇，再與對三氟甲基苯酚縮合生成醚化物，繼而與甲胺進(jìn)行胺解反應(yīng)、成鹽后得到(S)鹽酸氟西汀。

用苯乙烯與甲醛及CH3NO環(huán)合、在Zn/乙酸中開環(huán)得3-甲胺基-1-苯基丙醇、再同II-B法得到鹽酸氟西汀。參考：TheriotKJ.Preparationanduseof2-methyl-5-phenylisoxazolidine.[P].US:5760243,1998-06-02.(CA1998,129:54356)TheriotKJ.PreparationandusesofN-methylnitrone.[P].WO:9856753,1998-12-17.(CA1998,130:66194)用苯甲醛經(jīng)乙月青加成，乙硼烷還原、再依次經(jīng)與氯甲酸甲酯縮合、LiAlH4還原得3-甲胺基-1-苯基丙醇、再同II-B法得到鹽酸氟西汀。參考：WirthDD,MillerMS,BoiniSK,etal.Identificationandcomparisonofimpuritiesinfluoxetinehydrochloridesynthesizedbysevendifferentroutes.[J].OrgProcessResDev,2000,4(6):513-519.(CA2001,134:21369)以甲磺酰氯保護(hù)、經(jīng)甲胺胺解得3-甲胺基-1-苯基氨解后環(huán)合、VII.用Y-氧代苯丁酸和叔丁醇或甲醇酯化、在DIP-Cl作用下環(huán)合成內(nèi)酯、經(jīng)四氫鋁鋰還原得3-甲胺基-1-苯基丙醇，再同II-B以甲磺酰氯保護(hù)、經(jīng)甲胺胺解得3-甲胺基-1-苯基氨解后環(huán)合、VII.用Y-氧代苯丁酸和叔丁醇或甲醇酯化、在DIP-Cl作用下環(huán)合成內(nèi)酯、經(jīng)四氫鋁鋰還原得3-甲胺基-1-苯基丙醇，再同II-B法得到鹽酸氟西汀。劉東志.鹽酸氟西汀的不對稱合成.II-A-b、II-B,III,VI,VII摘自曹賀，李愛軍，周雪琴，化學(xué)工業(yè)與工程2008年5月第25卷第3期VIII.用苯丙烯酮與甲基芐胺加成、經(jīng)Pd/C氫化脫芐基還原得3-甲胺基-1-苯基丙醇，再同II-B法得到鹽酸氟西汀。參考：KairisaloPJ,JarvinenAH,HukkaPJ.Newmethodforpreparationoffluoxetine

hydrochloride?[P]?FI:81083,1990-05-31.綜上可總結(jié)路徑如下：，皿電峋RJH.中白粉I州。hrL'MWTs河心心F?'?hmvh口[iqffljW-HCl[I5JM岫j，皿電峋RJH.中白粉I州。hrL'MWTs河心心F?'?hmvh口[iqffljW-HCl[I5JM岫jM岬H]|時(shí)圜HOKLfTfcM}11啊jfl您翅』地，hCICiyHt2IUA1H|?|MH仰?敬#頗吟叫pl]N卅CHj牛（KIIHLH□虹國CKOiVjUi，心烈電時(shí)函無十總結(jié)有：鹽酸氟西汀的合成最初以3-二甲胺基-1-苯基丙醇為原料，經(jīng)醚化、脫甲基等步驟，工藝路線較長，總收率低，目前已基本上被生產(chǎn)企業(yè)淘汰。近年來，主要采用相對較便宜的對氯三氟甲苯與3-甲胺基-1-苯基丙醇進(jìn)行SN2芳基醚化反應(yīng)的方法直接制備鹽酸氟西汀。但合成3-甲胺基-1-苯基丙醇的方法比較多，不是步驟過多，就是原料難以獲得，價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。而通過還原3-甲胺基-1-苯基丙酮鹽酸鹽制備3-甲胺基-1-苯基丙醇步驟相對簡單，原料可通過Mannich反^制備，條件簡單可控，是適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。但以Mannich反應(yīng)制備3-甲胺基-1-苯基丙酮鹽酸鹽的方法存在較多的副反應(yīng)，收率只有29%,通常為總收率的控制環(huán)節(jié)，工藝重點(diǎn)可在于提高此步驟的收率。通過實(shí)驗(yàn)探索得出Mannich反^的較適宜條件為：

苯乙酮600mmol,n（多聚甲醛）:n（苯乙酮）=1.0:1.苯乙酮600mmol,n（甲胺鹽酸鹽）：n（苯乙酮）=1.2:1.0;回流反應(yīng)1