胰島素及其臨床應(yīng)用

胰島素及其臨床應(yīng)用第1頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月世界上第一例糖尿病應(yīng)用胰島素治療獲成功1921年5月，Banting和Best：結(jié)扎狗胰管，從萎縮的胰腺組織中提取物具降糖作用1922年1月，多倫多總醫(yī)院一名14歲患嚴(yán)重糖尿病的女孩(LeonardThompson)接受牛胰腺提取液的治療患兒高血糖近于完全消失，血糖降至正常尿酮體消失精神、體力大大好轉(zhuǎn)第2頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島素純化的進(jìn)展重結(jié)晶法(1970年以前)含相當(dāng)多雜質(zhì)：胰島素原、胰島素分解中間物、胰高糖素、生長(zhǎng)抑素、胰多肽標(biāo)準(zhǔn)制劑中胰島素原含量達(dá)10,000~20,000ppm(partspermillion)，即百萬(wàn)分之1-2萬(wàn)單峰胰島素(monopeakinsulin)層析法提純雜質(zhì)少于50ppm第3頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月單組分胰島素(monocomponentinsulin)離子交換樹(shù)脂層析法雜質(zhì)<10ppm高純度胰島素(highlypurifiedinsulin)凝膠層析加離子交換雜質(zhì)少于10ppm進(jìn)一步提純的單組分胰島素雜質(zhì)少于1ppm胰島素純化的進(jìn)步大大減少了雜質(zhì)蛋白免疫原性所引起的并發(fā)癥胰島素過(guò)敏、胰島素抵抗、局部脂肪萎縮胰島素純化的進(jìn)展第4頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月鋅混懸劑緩效胰島素(50年代期)Hallas-Moller，1952年單加鋅，不加魚精蛋白，亦可延長(zhǎng)胰島素的作用在pH中性條件下，加入過(guò)量的鋅鋅含量：0.15~0.20mg/100iu可使胰島素處于結(jié)晶狀態(tài)，注入皮下后，再溶解，然后被吸收按制備方法的不同，可有不同的制劑：半緩胰島素(semi-lente)，屬作用較快的中效制劑，胰島素處于不定形細(xì)粒狀態(tài)，注射后可較快再溶解，被吸收特慢胰島素(ultra-lente)，屬長(zhǎng)效制劑胰島素，處于結(jié)晶狀態(tài)，顆粒較大，再溶解較慢緩效胰島素(lente)以上兩種制劑的混合，其作用介于中效及長(zhǎng)效之間第5頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月中性魚精蛋白胰島素

NeutralProtamineinsulinHagedorn(NPH)屬中效制劑魚精蛋白與胰島素二者的量相匹配，0.4mg/100iu，魚精蛋白無(wú)多余二者呈相當(dāng)?shù)谋确?Isophaneproportion)只需加微量的鋅使制劑穩(wěn)定：鋅0.016~0.04mg/100iuNPH與RI混合應(yīng)用時(shí)，由于無(wú)多余的魚精蛋白，故RI不被吸附，以速效形式存在目前有各種比例的預(yù)混胰島素(Premixedinsulin)NPH/RI:70/30,80/20,60/40第6頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月長(zhǎng)效胰島素的發(fā)展

魚精蛋白與胰島素結(jié)合型緩效胰島素研制成功Hagcdorn1936魚精蛋白(Protamine)為雄魚生殖腺所含的一組堿性蛋白質(zhì)pH中性的胰島素加入魚精蛋白后，其溶解度降低，形成胰島素－魚精蛋白復(fù)合沉淀物注射至皮下組織后，蛋白酶將魚精蛋白分解下來(lái)，胰島素逐漸釋出有兩種主要的制劑第7頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月國(guó)內(nèi)常用胰島素一覽表產(chǎn)品名生產(chǎn)廠家種屬來(lái)源包裝(U/瓶)短效胰島素中性胰島素(RI)上海生物制藥廠豬400U/瓶常規(guī)優(yōu)泌林禮來(lái)人400U/瓶(Humulin-R)(人工合成)諾和靈-R諾和諾德人400U/瓶(Actrapid-P)(人工合成)諾和靈-R諾和諾德人150U/瓶(筆專用)(人工合成)Lispro禮來(lái)人400U/瓶中效胰島素中效優(yōu)泌林禮來(lái)人400U/瓶(Humulin-N)(人工合成)諾和靈-N諾和諾德人400U/瓶(Protaphane)(人工合成)諾和靈-N諾和諾德人150U/瓶(筆專用)(人工合成)NPH徐州生化制藥廠豬400U/瓶第8頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品名生產(chǎn)廠家種屬來(lái)源包裝(U/瓶)長(zhǎng)效胰島素精蛋白鋅胰島素徐州生化制藥廠豬400

U/瓶(PZI)混合胰島素70/30優(yōu)泌林禮來(lái)人400U/瓶(Humulin70/30)(人工合成)諾和靈-M諾和諾德人400U/瓶(Mixtard)(人工合成)諾和靈-M諾和諾德人150U/瓶(筆專用)(人工合成)國(guó)內(nèi)常用胰島素一覽表第9頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月魚精蛋白鋅胰島素

ProtamineZineInsulin(PZI)屬長(zhǎng)效制劑魚精蛋白與胰島素的比例為1.2mg/100iu，魚精蛋白有過(guò)剩需有過(guò)量鋅使制劑穩(wěn)定：鋅0.2mg/100iu如PZI與RI混合應(yīng)用，有一部分RI被魚精蛋白吸附而變?yōu)榫徯ZI約可吸附其本身半量的RI

例如PZI20U+RI20u(1:1混合) 約相當(dāng)于PZI30u+RI10u(3:1混合)第10頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月人胰島素化學(xué)合成 中科院上海生化所：高質(zhì)量的結(jié)晶純品重組DNA：人工合成人胰島素先合成編碼胰島素A鏈，B鏈的DNA序列，將其植入大腸桿菌質(zhì)粒中，提純肽鏈，并用二硫鍵連接起來(lái)先合成胰島素原，再用酶裂解 人工合成胰島素不含雜質(zhì)，不含雜質(zhì)、胰多肽等第11頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月人與動(dòng)物胰島素在生物學(xué)活性及藥效學(xué)上的差別總的來(lái)說(shuō)，人胰島素與豬等動(dòng)物胰島素，藥效作用上甚為相近藥效學(xué)上的差別：人正規(guī)胰島素皮下注射后吸收較快，起效時(shí)間較早人超緩胰島素較之牛的相應(yīng)制劑作用較短，需每日注射2次人與動(dòng)物胰島素在免疫原性上的差別人胰島素的抗原性較牛胰島素為弱較豬胰島素抗原性也輕用人胰島素后，血中針對(duì)胰島素抗體的滴度較之使用動(dòng)物胰島素后為低低血糖問(wèn)題應(yīng)用人胰島素后低血糖的發(fā)生較多，可能與強(qiáng)化治療的應(yīng)用較普遍有關(guān)第12頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月人胰島素的適應(yīng)癥由于人胰島素純凈，抗原性弱，價(jià)格降低，故未來(lái)的趨勢(shì)，以采用人胰島素為主需由動(dòng)物胰島素改用人胰島素的臨床情況由于動(dòng)物胰島素抗原性引起的臨床問(wèn)題：胰島素過(guò)敏、胰島素抵抗、注射局部脂肪萎縮動(dòng)物正規(guī)胰島素引起餐后較晚時(shí)的低血糖間斷性用胰島素最易產(chǎn)生免疫反應(yīng)，故妊娠糖尿病、2型糖尿病以用人胰島素為妥第13頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胰島素類似物速效胰島素皮下注射后作用不夠快，不能與餐后高血糖同步遲緩胰島素在吸收過(guò)程中出現(xiàn)峰值，不能模擬生理性的基礎(chǔ)分泌人及動(dòng)物胰島素制劑的臨床應(yīng)用不能完全符合生理性需要為解決上述問(wèn)題，將胰島素分子加以改造，以得出"超速"及"超緩"的胰島素類似物第14頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月速效胰島素類似物胰島素多聚體及單體藥用制劑中的胰島素處于六聚體狀態(tài)，主要由于濃度過(guò)高所致六聚體外形似一個(gè)壓扁了的球，直徑約5nm，高度約3.5nm，由3個(gè)相同的二聚體組成胰島素注射至皮下后擴(kuò)散至組織間隙液中，逐漸稀釋，離解為二聚體及單體，然后透過(guò)毛細(xì)血管被吸收入血血循環(huán)中的胰島素處于單體狀態(tài)，可直接發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)第15頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月理想的速效胰島素類似物應(yīng)具備的特性無(wú)免疫原性，不引起免疫反應(yīng)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定可與長(zhǎng)效胰島素或胰島素類似物混合使用，不影響彼此藥效代謝作用明顯強(qiáng)于促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂作用促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用作用時(shí)間：皮下注射后30－60分鐘血濃度達(dá)峰值，藥效持續(xù)時(shí)間少于4h第16頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月制備速效胰島素類似物的策略形成二聚體有關(guān)的主要部位為B鏈中氨基酸B8、B9、B12、B16、B21、B23-29B16、B23-25與胰島素結(jié)合其受體有關(guān)，不能改變，否則影響生物活性阻礙二聚體形成的策略在聚合的界面引起一個(gè)電荷上的排斥狀態(tài) 如B28脯氨酸(Pro)換為門冬氨酸(Asp) B28Asp胰島素(Novo-Nordisk)模仿IGF-1的結(jié)構(gòu)

B28ProB29Lys換為B28LysB29Pro Lisproinsulin(EliLilly)第17頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月LimitationsofRegularHumanInsulinSlowonsetofactivityInconvenientforpatient(administered30-60minutespriortomeal)1LongdurationofactivityPotentialforlatepostprandial(4-6hours)1Lastsupto12hoursAdaptedfromPampanelll,etal.DiabetesCare.1995;18:1452-1459.*(5MinutesBeforeMeal)6Non-diabeticSubjects6Hum-RType1Subjects*Insulin(mU/I)060120180240300360420Minutes第18頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月INSULINLISPROHumalog?[Lys(b28),Pro(B29)]-HumanInsulinAnalog(recombinantDNAorigin)SSA-chainSSSSB-chainB28LYSB29PRO第19頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月DissociationofInsulinsRegularHumanInsulinClszaK,etal,Structure,1995;3:615-622Humalog?formulationformulationcapillarymembrane10-3M10-3M10-5M10-8Mpeaktime2-4hrpeaktime1hr10-3M10-3Mtransient10-3M第20頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PreclinicalPharmacology:InVitroEffects

Insulinlisproisequipotenttoreglularhumaninsulin:BindingtohumanplacentalinsulinreceptorDissociationfromhumanHepG2insulinreceptorStimulationofgrowthinhumanmammaryepithelialcells第21頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HistoryofInnovationin

DiabetesTreatment1921&1923DiscoveryandCommercialAvailabilityofInsulin1930s&1940sProtractedInsulinFormulations1950s&1960sSequence;Synthesis;Proinsulin;X-RayStructure1970s&1980sHumanInsulinbyrDNATechnology1980s&1990sInsulinAnalogs;FirstRapidActingInsulin第22頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ReceptorBindinginPlacentalMembranes%Bmax(±serm,n=8)LigandConcentration(nM)10203040506070809010000.010.1110100100010000InsulinReceptorIGF-1HumalogInsulin%Bmax(±serm,n=7)LigandConcentration(nM)10203040506070809010000.010.1110100100010000IGF-1ReceptorIGF-1HumalogInsulinSliekerLJ,etal,,Diabetelogia,1997;40(Suppl2):S54-S61第23頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Time(Hours)123450Humalog?Humulin?R0123456789101112INSULINLISPROSerumInsulinLevels(ng/ml)AfterSbcutaneousInjectioninHealthyVolunteers(n=10)HoweyDCetal.Diabetes1994;43:396-402Seruminsulinlevels(ng/ml)第24頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Humalog?Humulin?R0.00.51.01.52.02.53.0-60060120180240300360420480PatientswithType1Diabetes:SerumConcentrationsFollowingSubcutaneousInjectionofHumanlog?orHumulin?R(Mean15.4Units)SeruminsulinConc.(ng/mL)MealTime(minutes)0.2mU/min/kginsulininfusionMea+SEInjectionHeinemannetal.DiabeticMedicine,13:625-629,1996第25頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Humalog?Humulin?R050100150200250-60060120180240300360420480PatientswithType1Diabetes:BloodGlucoseMeasurementsFollowingSubcutaneousInjectionofHumanlog?orHumulin?R(Mean15.4Units)Heinemannetal.DiabeticMedicine,13:625-629,1996BloodGlucose(mg/dL0MealTime(minutes)0.2mU/min/kginsulininfusionMea±SElInjection第26頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月INSULINLISPRO

Humalog?ClinicalPharmacologySummary(1)InsulinLispro,whenadministeredsubcutaneously,hasamorerapidonsetofaction,earlierpeakactivityandshorterdurationofactionthanregularhumaninsulininhealthyvolunteers,type1andtype2patients.Thepahrmacokineticandglucodynamicprofilesofinsulinlisproaremaintainedoverawiderangeofsubcutaneousdoses.第27頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月INSULINLISPRO

Humalog?CliniclalPharmacologySummary(2)Thecounterrregulatoryresponseswhichoccurwithhtpoglycemiainducedbyinsulinlispro,reglarhumanorporcineinsulinarenotsignificantlydifferent.Optimalpostprandialbloodglucosecontrolisachievedwheninsulinlisproisgivenclosertothemeal(-20mins)thanregularhumaninsulin(-60mins).第28頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HypoglycemiainPatientswithType1Diabetes

Treatmentwithinsulinlispro,whencomparedwithregularhumaninsulinresultedin:AnoveralllowerincidenceofhypoglycemiaLessnocturnalhypoglycemiainmoststudiesNosignificantdifferencesinseverehypoglycemiainindividualstudies,buta30%decreasewhenallstudiescompared第29頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HypoglycemiaRateWithInsulinLisproandRegularHumanInsulin(Type2Diabetes)

BaselineRegularLisproP-ValueOverall3.13±0.202.79±0.172.67±0.0170.31Midnight－0.73±0.070.47±0.05<0.001to6AMAndersonJH,etal,ArchivesofInt,Med.1997;157:1249-1255.第30頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HypoglycemiaRatebyTimeofDayWithHumalog?andHumulin?RinType1Patients:UnblindedCrossoverStudy246810NumberofEpisodesofHypoglycemiaper30Daysp<0.001p=0.742p<0.001Midnight-6AM6AM-NoonNoon-6PM6PM-MidnightHumalogHumulinRp<0.001AndersonJH,etal,Diabetes.1997;46:265第31頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Meta-AnalysisofSevereHypoglycemiainType1DiabetesNumberofSeveeHypoglycemicEpisodes*RegularInsulin6080100120140204030%reduction*p=0.024InsulinLisproBurnelle,etal.DiabetesCare1998;21(10);1726-31第32頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ImmunogenicityAntibodiesmeasured:InsulinlisprospecificHumaninsulinspecificCross-reactive(bindsbothinsulinlisproandotherinsulins)E.colipolypeptides第33頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月INSULINLISPROHumalog?

ImmunogenicityNosignificantdifferencesinendpointantibodybindinglevelseithinsulinlisproandregularhumaninsulintherapyinpatientsnotpreviouslytreatedwithinslulinNosignificantdifferencesinbaselinelisproandregularhumaninsulintherapyinpatheitspreviouslyexposedtoinsulinType1patientsformedhigherlevelsofantibodiesthanType2patients第34頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月INSULINLISPROHumalog?

AdverseEventsAcrossallstudies(n=3046)therewerenoclinicallysignificantbetween-treatmentdifferencesfordeaths,discontinuations,oradverseeventswhencomparinginsulinlisprowithregularhumaninsulin第35頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月InsulinLisproinCSIIDouble-blindcrossovertrial Insulinlisprovshumanregularinsulin30type1patientsAge:26-51years(17male,13female)HbA1catbaseline:8.0%6monthdurationInsulinbolusinjectionsgivenimmediatelypriortomealsZinman,etal.Diabetes.1997;46:440第36頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月InsulinLisproinCSII

BaselineLisproRegularP-ValueHbA1c%8.0±0.17.7±0.18.0±0.10.004HypoglycemiaRate12.7±1.68.6±1.4*10.8±1.8NS(per30day/pt)*SignificantlyLowerThanBaseline(p=0.035)Zinman,etal.Diabetes.1997;46:440第37頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Humalog?BasalOptimizationStudyOpen-Label,SingleArmTrial66Type1Patients5-MonthDurationInsulinLisproGivenImmediatelyBeforeMealsBasalInsulinGiven1-4TimesDailyEbeling,P,etal.DiabetesCare,1997;20(8):1287-1289.HbA1c(%)8.28.48.68.89.07.88.07.67.4

BaselineEndpointp<0.001第38頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PostprandialInslulinLisproInsulinLisproinjectedimmediatelyafterastandardmealprovidedpostprandialbloodglucosecontrolasgoodasregularhumaninsulininjectedfrom40to0minutesbeforethemeal.Optimaltiming:Insulinlispro:ImmediatelybeforemealRegularhumaninsulin:20minutesbeforemealSchernthanerG,etal.DiabetesCare.1998;21(40:570-573第39頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HypoglycemiaRateper30Days

RegularLisproAfterLisproBeforeMean13.813.614.7SD±9.8±9.3±11.9Conclusion:NodifferenceinrateofhypoglycemiaamongthethreetherapiesHolcombeJH,etal.Diabetes.1998:47(51):A96第40頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HemoglobinA1c(%)

RegularLisproAfterLisproBeforeMean8.438.548.40SD±1.01±1.02±1.09Conclusion:NodifferenceinHbA1camongthethreetherapiesHolcombeJH,etal.Diabetes.1998:47(51):A96第41頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HypoglycemiaRatebyTimeofDaySummaryStatistics

TimeNumberofHypoglycemicEpisodesofTreatmentTreatment*DayHumulinRLisproComparisonmeanSDmeanSDP-ValueMidnight-6AM1.72.61.01.9<0.001**6AM-12Noon4.25.24.45.80.72112Noon-6PM6.78.16.27.20.2256PM-Midnight5.46.05.06.40.076第42頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月HemoglobinA1c(%)Group

Baseline

4months

8monthsHR/LP8.808.858.71LP/HR8.418.668.54p-valuesNSNSNSTreatmentgroupscombinedBaseline

Humulin?R

Lispro8.61±1.468.70±1.658.69±1.52HolcombeJH,etal.Diabetes,1997:46(51):A329第43頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月InsulinLisproinPoorlyControlledPatientswithType2DiabetesThiswasamOpen-labelrandomizedcrossoverofpatientswithtype2diabeteswithsecondaryfailureofsulfonylureatheratyHbA1c>8%ortwoFPG>9Patientswererandomizedtooneoftwotreatmentarms:continuedtherapywithmaximumdoseofsulfnylureasfor4morcombinationtherapyofinsulinlisproandsulfonylureasfor4months.Patientserecrossedovertotheoppositearm,aftertheinitlaltreatmentperiod.Insulinlisprowasadministered5'beforeeachmeal.第44頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Summary:AdolescentswithType1DiabetesComparedwithhumanregularinsulin,insulinlispro:Improvespost-mealglucosecontrolReducesnocturnalhypoglycemiaResultsinequivalentHbA1cHolcombeJH,etal.Diabetes,1997:46(51):A329第45頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EffedctofAdditionofMealtimeHumalog

?

toOralAgentTherapy51015200BaselineSOLSFeinglos,etal,DiagetesCare20;1539,1997PlasmaGlucose(mmol/L)****p<0.00012-HRPPFPGHbA1cStandardMeal25pt.4monthx-overdisign第46頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月InsulinLisproAmorephysiologicinsulinSafeConvenientforthepatientAnotherchoicefortreatmentofdiabetes第47頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

Lead-in-periodTreatmentperiodHMRegularHMRegularinsulininsulininsulininsulinp*HbA1c(%)7.2±0.56.7±0.57.2±0.76.7±0.60.5HBGM(mmol/L)Fasting9.4±3.07.6±2.68.2±1.48.8±2.70.32hafterbreakfast10.7±2.68.6±2.98.3±1.59.4±2.90.01Beforelunch6.8±1.87.1±2.18.2±2.78.4±1.60.82hafterlunch7.5±3.28.4±4.08.0±1.89.4±1.60.046Beforedinner8.3±3.87.6±2.18.0±1.77.8±2.60.92hdinner8.8±3.37.3±2.78.9±3.88.0±3.20.5Bedtime9.9±1.99.1±2.810.4±2.29.7±2.70.7Hypoglycemiafrequency8.5±5.310.9±5.47.3±5.39.9±6.10.6HM:Lisprohighmixture(75%lisproand25%NPLinslulin)MaureenM.J.etal.DiabetesCare.23(5):629.2000.HbA1c,HBGMresults,andhypoglycemiafrequenciesfortheHMandregularinsulinrandomizatingroups第48頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月理想的長(zhǎng)效胰島素類似物應(yīng)具備的特性作用時(shí)間：皮下注射4小時(shí)以后起效藥效維持時(shí)間長(zhǎng)于24小時(shí)每日注射1次即可不出現(xiàn)血清濃度高峰同一患者注射后血濃度的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)小代謝作用明顯強(qiáng)于促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂作用降血糖效應(yīng)等于或大于人胰島素不具面議原性化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定可與速效胰島素或速效胰島素類似物混合使用，不影響彼此藥效第49頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月緩效胰島素類似物的舉例在B鏈的羧基端側(cè)接上配基，如脂酸，后者可與蛋白緊密結(jié)合，然后緩慢釋放甘精胰島素第50頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甘精胰島素強(qiáng)化治療DM低血糖發(fā)生率與NPH比較甘精胰島素：Insulinglargine重組DNA，人工合成21A-Gly-30Ba-L-Arg30B-LArg-人胰島素 作用時(shí)間較NPH長(zhǎng)： 等電位改變：生理pH中溶解性下降，六聚體穩(wěn)定性上升28周過(guò)程甘精胰島素：(264)睡前NPH：(270)睡前或睡前+早餐前TobertE.Ratneretal.DiabetesCare2000,23(5):639-642第51頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Subjectdemographicanddiseasechaaracteristicsatbaseline

inslulinglargineNPHTotalDemographicsn264270534SexMale141(53.4)129(47.8)270(50.6)Female123(46.6)141(52.2)264(49.4)Age(years)38.2±12.238.9±11.938.5±12.04BMI(kg/m2)25.63±4.0125.93±4.5525.78±4.29DiabeteshistoryDuration(years)17.9±11.6616.9±10.017.4±10.85Ageatonset(years)20.6±11.822.3±12.621.5±12.25Insulintreatment(years)17.7±11.816.7±10.117.2±10.92MetaboliccontrolatbaselineGHb(4.2-5.8%)7.7±1.27.7±1.17.7±1.2FPG(mmol/L)11.0(1.1-25.3)11.3(2.2-36.8)11.2(1.1-36.8)FBG(mmol/L)9.2±2.79.7±3.09.5±2.9第52頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月甘精胰島素治療前后血糖變化

inslulinglargineNPHPGHb(%)n256262Means±SEM-0.16±0.05-0.21±0.050.4408CapillaryFBG(mmol/L)n244258Mean±SEM-1.12±0.15-0.94±0.140.3546FPG(mmol/L)n261265Medians(ranges)-1.67(-20.1to15.3)-0.33(-24.3to15.4)0.0145第53頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月受試者至少有一次低血糖發(fā)生的百分比1020304050%ofSubjectsp=0.0219p=0.0116p=0.0117低血糖癥狀夜間低血糖嚴(yán)重低血糖(血糖<2.0)NPH甘精胰島素第54頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月長(zhǎng)效胰島素(甘精胰島素)治療糖尿病小結(jié)甘精胰島素降低FBG作用較NPH強(qiáng)甘精胰島素所致嚴(yán)重低血糖及夜間低血糖發(fā)生率明顯低于NPH所致發(fā)生率甘精胰島素可能優(yōu)于NPH正在研究甘精胰島素聯(lián)合治療的效果第55頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月適應(yīng)癥1型DM2型DM急性并發(fā)癥時(shí)，如創(chuàng)傷、手術(shù)、酮癥酸中毒、高滲綜合征、感染等肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能耐受口服降糖藥口服降糖藥療效減弱，磺脲類藥物失效口服降糖藥效果漸差，可合用或改用胰島素空腹血糖大于250mg/dl糖尿病合并妊娠其它因素引起的糖尿病，如繼發(fā)性胰腺疾病、內(nèi)分泌疾病、伴糖代謝遺傳的一些遺傳性疾病的糖尿病第56頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月注意事項(xiàng)(1)需增加胰島素量：高熱甲亢肢端肥大癥酮癥酸中毒嚴(yán)重感染或外傷重大手術(shù)孕婦，尤為妊娠中、后期青春期兒童第57頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月注意事項(xiàng)(2)需減少胰島素量：胰島素在腎臟的代謝及排泄減少：肝、腎損、甲減可致低血糖的疾?。耗I上腺皮質(zhì)功能和垂體功能低下、腹瀉、胃麻痹、腸梗阻、嘔吐、食物吸收減退1型糖尿病哺乳期老年人(易發(fā)生低血糖)第58頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月注意事項(xiàng)(3)聯(lián)合應(yīng)用藥物升高血糖的藥物：糖皮質(zhì)激素、ACTH、胰升血糖素、雌激素、口服避孕藥、甲狀腺素、腎上腺素、噻嗪類利尿劑、苯妥英納、吸煙(拮抗兒茶酚胺、皮膚吸收下降)協(xié)同降血糖：口服降糖藥、同化類固醇、雄激素、單胺氧化酶抑制劑、非甾體消炎痛藥游離胰島素增加：抗凝藥、水楊酸鹽、磺胺類、抗腫瘤藥(與胰島素競(jìng)爭(zhēng)和球蛋白結(jié)合)第59頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月注意事項(xiàng)(4)聯(lián)合應(yīng)用藥物血中胰島素增加：氯喹、奎尼丁、奎寧等延緩降介改變糖代謝、血糖上升：鈣通道阻滯劑、可樂(lè)定、二氮嗪、GH、肝素、α受體拮抗劑、大麻、嗎啡、尼古丁、β受體阻滯劑(普萘洛爾可阻止腎上腺素升高血糖的反應(yīng))降低血糖：(ACEI、溴隱停、氯貝特、酮康唑、鋰、甲苯咪唑、茶堿、大量酒精、奧曲肽)第60頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月注意事項(xiàng)(5)給藥方法：首次用胰島素應(yīng)從小劑量開(kāi)始每日量分配：早餐>晚餐前>午餐前>睡前時(shí)間：餐前15-30'，黎明現(xiàn)象者早餐前45-60'飲食治療配合：上午、下午、睡覺(jué)少量加餐低血糖反應(yīng)：速口服葡萄糖或靜注葡萄糖第61頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月注意事項(xiàng)(6)給藥方法：豬胰島素改用人胰島素：兒童、妊娠婦女、動(dòng)物胰島素過(guò)敏、打算妊娠的婦女注射部位更換口服降糖藥改用胰島素混合應(yīng)用，如RI+PZI調(diào)整劑量：(運(yùn)動(dòng)、飲食、發(fā)生其他疾病)第62頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病胰島素治療的利弊利：減少肝葡萄糖的輸出量，減輕肝糖元異生及肝糖元分解降低空腹及餐后高血糖改善葡萄糖的氧化及貯存改善進(jìn)餐后或葡萄糖刺激后胰島素的分泌改善外周組織胰島素的敏感性改善脂代謝及減輕蛋白質(zhì)及脂蛋白的非酶糖化第63頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2型糖尿病胰島素治療的利弊弊：體重增加(主要為脂肪)，食欲增加，饑餓感高胰島素血癥低血糖水鈉潴留第64頁(yè)，課件共75頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月睡前NPH加口服抗糖尿病藥的聯(lián)合治療2型糖尿病指征：口服降糖藥失效或效差空腹血糖不超過(guò)250－300