藥物合成反應(yīng)(第三版-聞韌)第三章-?；磻?yīng)課件

第三章酰化反應(yīng)

AcylationReaction

概述

1定義：有機(jī)物分子中O、N、C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng)2分類：根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋貉貂；?、氮?；?、碳?；?用途：藥物本身有酰基

活性化合物的必要官能團(tuán)結(jié)構(gòu)修飾和前體藥物羥基、胺基等基團(tuán)的保護(hù)概述常用的酰化試劑常用的?；噭└攀鲺；瘷C(jī)理:加成-消除機(jī)理加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性：若L的電子效應(yīng)是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進(jìn)攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反。根據(jù)上述的反應(yīng)機(jī)理可以看出，作為被?；镔|(zhì)來講，無疑其親核性越強(qiáng)越容易被?；＞哂胁煌Y(jié)構(gòu)的被?；锏挠H核能力一般規(guī)律為；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。

在消除階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強(qiáng)，越不容易離去，Cl-是很弱的堿，-OCOR的堿性較強(qiáng)些，OH-、OR-是相當(dāng)強(qiáng)的堿，NH2-是更強(qiáng)的堿。∴RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH、RCOOR′＞RCONH2

＞RCONR2′R:R為吸電子基團(tuán)利于進(jìn)行反應(yīng)；R為給電子基團(tuán)不利于反應(yīng)

R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行概述催化酸堿催化堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。例：第一節(jié)氧原子上的?；磻?yīng)底物為醇或酚，親核物種為羥基氧原子。當(dāng)氧原子電子云密度降低時(shí)反應(yīng)活性會(huì)降低，由此可知，與烷基醇相比酚及烯丙醇的?；瘯?huì)困難一些，而難以酰化的底物就需要較強(qiáng)的?；瘎?，比如酚的?；话阋盟狒蝓｛u。此外空間障礙也是一個(gè)較大的影響因素，如仲醇的反應(yīng)速率低于伯醇，而叔醇在酸催化下會(huì)形成碳正離子，所以叔醇的酯化一般是單分子親核取代(SN1)機(jī)理。叔醇的酯化：SN1機(jī)理。

一、醇的?；?/p>

1、羧酸作酰化劑羧酸是常用廉價(jià)的?；瘎?，一般采用酸催化，由于酰化能力較弱，常通過增加某種反應(yīng)物用量或移出生成物的方法來增加原料的平衡轉(zhuǎn)化率。其?；瘜?duì)象主要是醇。反應(yīng)機(jī)理一般為加成消除機(jī)理。催化劑可以是質(zhì)子酸，如濃硫酸、磷酸、干燥氯化氫氣體以及高氯酸等，也可以是對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸。無機(jī)質(zhì)子酸價(jià)廉易得；有機(jī)質(zhì)子酸溫和，可避免某些不穩(wěn)定底物的分解或發(fā)生副反應(yīng)。催化劑還可以使用Lewis酸，如三氯化鋁以及鈦酸酯等，可避免某些不穩(wěn)定底物的分解或發(fā)生副反應(yīng)。也可以使用強(qiáng)酸性離子交換樹脂，以及樹脂負(fù)載的Lewis酸，如強(qiáng)酸性離子交換樹脂負(fù)載SnCl2。肉桂酸甲酯的合成：BF3催化的加成-消除反應(yīng)(質(zhì)子酸催化時(shí)雙鍵會(huì)有反應(yīng)，甚至?xí)l(fā)生芳環(huán)上的烷基化反應(yīng))。

除質(zhì)子酸、Lewis酸外，有一些化合物可以一定的方式與底物羧酸結(jié)合，并使其羰基碳更容易被親核試劑進(jìn)攻，從而達(dá)到催化目的，如DCC及其類似物。

用4-二甲氨基吡啶（DMAP）作催化劑，使苯甲酸與苯酚在二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）的存在下，反應(yīng)生成苯甲酸苯酯。催化劑DCC/DMAPDCCDCC/吡啶

吡啶

DMAP三乙胺產(chǎn)率/%875185000DCC催化合成苯酯類物質(zhì)的研究

楊玉美偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法：1、伯醇、仲醇較易生成活性中間體進(jìn)行反應(yīng)2、反應(yīng)后醇構(gòu)型反轉(zhuǎn)2、羧酸酯為?；瘎?/p>

例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長(zhǎng)寧）的合成a-環(huán)戊基-a-羥基苯乙酸甲酯+3-羥基-N-甲基四氫吡咯普通羧酸酯活性反應(yīng)較弱，還可采用如下一些活性酯：羧酸硫醇酯、羧酸吡啶酯、羧酸三硝基苯酯、羧酸異丙烯酯。

羧酸2-吡啶硫醇酯2,2-二吡啶二硫化物羧酸吡啶酯羧酸三硝基苯酯

生成羧酸三硝基苯酯的反應(yīng)產(chǎn)率低，產(chǎn)物難以分離,所以三種反應(yīng)物一起加入。羧酸三硝基苯酯相當(dāng)于反應(yīng)中的活性催化劑。羧酸異丙烯酯（適用于立體障礙大的羧酸）3、酸酐為?；瘎┡c酸和酯作酰化劑相比，酸酐的酰化活性較強(qiáng)，而且?；磻?yīng)是不可逆的。?；磻?yīng)過程可以被酸(硫酸等質(zhì)子酸以及三氟化硼等Lewis酸)和堿(主要為醋酸鈉以及三乙胺等有機(jī)堿)所催化。當(dāng)酸酐難于制備時(shí)，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐?；旌纤狒膽?yīng)用①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）例②羧酸-磺酸混合酸酐

③羧酸-取代苯甲酸混合酸酐其它混合酸酐的應(yīng)用等4、酰鹵作酰化劑酰氯是活潑的?；瘎甚；蛔璐蟮拇家约胺樱瑢?duì)于不易制備(混)酸酐的情況，酰氯法顯示出其優(yōu)越性，實(shí)際上酰氯就是一種混酸酐，其?；磻?yīng)也是不可逆的。反應(yīng)一般要加入有機(jī)或無機(jī)堿（吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺等）作縛酸劑。吡啶等還有催化作用。DMAP催化酰氯和醇的反應(yīng)機(jī)理：

對(duì)于位阻更大的酰氯和醇，加入氰化銀有助于反應(yīng)，較好的溶劑是六甲基磷酰三胺(HPMA)。

Ag+可以幫助酰氯脫氯形成?；颊x子，非質(zhì)子極性溶劑HPMA可以穩(wěn)定這個(gè)碳正離子，而又不影響其被醇進(jìn)攻。5、酰胺為酰化劑(活性酰胺)

一般脂肪族酰胺的酰化能力是很弱的，不適宜作?；瘎?。但某些連有吸電子基(雙鍵)或具芳香性的酰胺可以作酰化劑，多為咪唑及三唑衍生物，如以下結(jié)構(gòu)：

CDI碳酰二咪唑

6、乙烯酮為?；瘎┮蚁┩簶O為活潑的有毒氣體?？膳c水、醇羧酸、氨、鹵化氫等加成。乙酰乙酸乙酯的工業(yè)制法乙酸酐的工業(yè)制法二、酚的?；?/p>

酚的?；话阋盟狒蝓｛u。5，5-二甲基海因(5,5-dimethylhydantion),學(xué)名5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。5，5-二甲基海因的1，3-氯（或溴）取代衍生物則是一類新型的高效、低毒類廣譜抗菌消毒及漂白劑，也用可做反應(yīng)中的鹵代試劑。第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

羧酸及其衍生物與氨(胺)直接反應(yīng)是制備酰胺最常用的方法。由于氮的親核性強(qiáng)于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羥基高。其反應(yīng)機(jī)理多數(shù)為加成消除機(jī)理，也可能為酰基碳正離子歷程。酰化劑種類與強(qiáng)弱順序：

RCOCl＞RCOOCOR＞RCOOR'

＞RCONHR'＞RCOOHRCOOH?；芰ψ钊醯脑颍?/p>

1、羧酸為?；瘎人釣槿貂；瘎觕at或活化劑(DCC、CDI)CDI碳酰二咪唑

2、羧酸酯為酰化劑羧酸酯易于合成，是常用的?；瘎?。對(duì)于反應(yīng)活性較低的原料，有時(shí)可以加入強(qiáng)堿(氨基鈉、丁基鋰以及甲基氯化鎂等)使胺去質(zhì)子化以增加其親核能力。與氧?；粯?，也可以采用活性酯法（多用于多肽和抗生素等的合成）。還可以采用羧酸異丙烯酯(羧酸與丙炔加成物)以及肟酯反應(yīng)。

3、酸酐為?；瘎┧狒姆磻?yīng)活性低于酰氯，其反應(yīng)可被酸和堿催化。常用的酸催化劑有硫酸、磷酸和高氯酸等。當(dāng)酸酐難于制備時(shí)，也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。

反應(yīng)溫度高，時(shí)間長(zhǎng)時(shí)得雙?；铩ｔ人嶂屑尤肴音蚵燃姿狨ド苫旌喜粚?duì)稱酸酐,提高酸酐的分解活性

4、酰鹵為?；瘎┏Ｓ玫孽｛u是酰氯，活性高，?；磻?yīng)進(jìn)行很劇烈?？捎糜陔y以?；陌返孽；?。加入堿不僅可以中和生成的氯化氫，防止胺生成銨鹽而降低親核能力，有機(jī)堿有時(shí)還可以與酰氯生成酰銨鹽，而起到催化作用。第三節(jié)碳?；磻?yīng)

碳酰化是合成酮和甲?；锏耐ㄓ梅椒?。本節(jié)主要內(nèi)容:一、芳烴的C-?；⑾N的C-?；?、羰基化合物的位C-酰化四、“極性反轉(zhuǎn)”的應(yīng)用一、芳烴的碳?；?/p>

1.羧酸衍生物在Lewis酸催化下對(duì)芳烴的直接進(jìn)行親電酰化反應(yīng)。2.通過某些具有碳正離子活性的中間體對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代后再經(jīng)分解轉(zhuǎn)化為酰基的間接酰化反應(yīng)。1Friedel-Crafts(F-C)酰化反應(yīng)：

酰鹵、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等?；瘎┰贚ewis酸催化下對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代而生成芳香酮類的反應(yīng)，是制備芳酮的最重要的方法之一。Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及ZnCl2等F-C反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理

傅-克反應(yīng)為芳香族親電取代反應(yīng)，但不同的?；瘎┡c不同的催化劑在不同的條件下形成的最終的親電物種不同，也就決定了其歷程的差異。以酰氯/三氯化鋁為例，親電試劑可以有以下幾種：實(shí)際反應(yīng)中究竟以何種中間體參與反應(yīng)主要取決于酰基正離子的穩(wěn)定性、溶劑的極性以及反應(yīng)溫度等。主要影響因素

底物的影響傅-克反應(yīng)為芳香族親電取代反應(yīng)，因此芳環(huán)上供電子基的存在可以促進(jìn)反應(yīng)，并使新取代基定位于其鄰對(duì)位。有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng)。酚和芳胺的?；话悴恢苯硬捎酶?克反應(yīng)，原因是存在氧或氮酰化與碳?；母?jìng)爭(zhēng)，收率不高。酚的碳酰化常通過酚酯的Fries重排實(shí)現(xiàn)；芳胺的碳?；话闶前寻废绒D(zhuǎn)化為酰胺,然后再?；?。常用的?；瘎?按活性降低的順序排列)有酰鹵、酸酐、酯和羧酸等。a位為叔碳原子的酰鹵由于能脫一氧化碳而常常得到烷基化物。酰化劑的β、γ、δ位存在鹵素、羥基、雙鍵或羧基等基團(tuán)時(shí)，可發(fā)生二次烷基化(或?；?而閉環(huán)。?；瘎┑挠绊懜?克反應(yīng)常用的催化劑為AlCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H和PPA等質(zhì)子酸。通常情況下，以酸酐和酰鹵為?；瘎r(shí)采用Lewis酸催化，而以羧酸為?；瘎r(shí)則采用質(zhì)子酸催化。Lewis酸催化時(shí)，可與生成的酮或醛形成絡(luò)合物，因此用酰氯作?；瘎r(shí)需1mol以上Lewis酸，而用酸酐作?；瘎r(shí)需2mol以上Lewis酸。催化劑的影響溶劑的影響溶劑對(duì)傅-克反應(yīng)的影響很大，而且微妙。溶劑不僅可以改變反應(yīng)速率，甚至可以改變?；瘎┰诜辑h(huán)上的定位。常用的?；軇┯邢趸?、四氯乙烷、二氯乙烷、石油醚以及二硫化碳等，其中以硝基苯較為常用。用環(huán)狀酸酐作?；瘎?，可制取芳酰脂肪酸，并可進(jìn)一步環(huán)和得芳酮衍生物。2Hoesch

(霍西)反應(yīng)（間接?；?/p>

具有羥基或烷氧基的芳烴（酚或酚醚），在Lewis酸（氯化氫和氯化鋅等）存在下，與腈作用，生成酮亞胺鹽，隨后進(jìn)行水解，得到?；踊蝓；用?。反應(yīng)機(jī)理影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元酚不反應(yīng)）3Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例)以氰化氫為?；瘎?，以三氯化鋁和氯化氫為催化劑對(duì)酚或酚醚的甲?；磻?yīng)，其結(jié)果是得到芳醛。其反應(yīng)機(jī)理與

Hoesch反應(yīng)類似。Schmidt改進(jìn)法：用無水氰化鋅代氰化氫。4、Vilsmeier甲?；磻?yīng)以二甲基甲酰胺/三氯氧磷為?；瘎?，對(duì)芳烴進(jìn)行的甲?；磻?yīng)。其對(duì)象可以是酚、酚醚和二烷基芳胺等。反應(yīng)機(jī)理實(shí)際多為對(duì)位產(chǎn)物。N,N-二甲基甲酰胺影響因素：(1)被?；铮悍辑h(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可(2)?；瘎?、Reimer-Tiemann反應(yīng)

芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，發(fā)生芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應(yīng)；即回流氯仿和苯酚的堿溶液，在酚羥基的鄰位或?qū)ξ灰胍粋€(gè)醛基的反應(yīng)。少量采用β-環(huán)糊精（β-CD）為催化劑則以對(duì)位產(chǎn)物為主。反應(yīng)機(jī)理二、烯烴的C-?；?/p>

烯烴與酰氯在AlCl3存在下可發(fā)生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反應(yīng)，從而生成C-?；铩Ｈ矡N此條件下可發(fā)生類似的?；映煞磻?yīng)。三羰基α位C-?；驶衔锏腶位上的氫可被堿奪取，形成的烯醇式可以成為親核物種，以加成-消除機(jī)理與酰鹵、酸酐或酯發(fā)生?；磻?yīng)。該反應(yīng)是制備1,3-二酮和β-酮酸酯的通用方法。該反應(yīng)的主要類型：

1活性亞甲基化合物的C-?；?/p>

2酮及羧酸衍生物的-位C-?；?/p>

3烯胺的C-?；?、活性亞甲基化合物的C-?；娮踊鶊F(tuán)例：氯苯乙酮(氯喘定的合成中間體)的制備

XY收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%DEPC：氰代磷酸二乙酯2、酮及羧酸衍生物的-位C-?；?/p>

（1）

Claisen反應(yīng)：含有-氫的酯在金屬鈉或醇鈉等堿性縮合劑作用下發(fā)生縮合作用，失去一分子醇得到酮酯的反應(yīng)稱為Claisen酯縮合反應(yīng)。

反應(yīng)機(jī)理影響因素：i）ii)

iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響

不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含α-H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α-H的酯是：