藥物基因檢測在精神疾病中的應(yīng)用

藥物基因檢測在精神疾病中的應(yīng)用第1頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄精神疾病個體化用藥的必要性1基因多態(tài)性與個體化用藥2CYP2C19基因檢測試劑盒3第2頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月在不清楚患者對藥物代謝能力的情況下，怎樣對其使用正常劑量的抗抑郁藥呢？

情況很復(fù)雜，后果很嚴重?。?！治療窗窄！抗抑郁藥，抗癲癇藥——神經(jīng)科，精神科第3頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月影響用藥需考慮的因素藥物代謝酶、、、臨床癥狀第4頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳變異——SNP單核苷酸多態(tài)

(singlenucleotidepolymophismSNP)：基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。SNP是決定個體差異的最主要的遺傳基礎(chǔ)。第5頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月SNP特點SNP的存在導(dǎo)致生物個體之間大量功能蛋白是不同的，這就導(dǎo)致了對藥物反應(yīng)的千差萬別。第6頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月快代謝型（EM）中間代謝型（IM）慢代謝型（PM）突變型雜合子第7頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月不同基因型個體的用藥臨床表現(xiàn)第8頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月美國FDA正在拉開

個體化用藥基因型檢測全球戰(zhàn)略序幕數(shù)據(jù)截止至2010年6月份第9頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月基因藥物（具有相似劑量調(diào)整的藥物）CYP2C19氯吡格雷、伏立康唑、奧美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達嗪、普羅替林、可待因DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林FDA要求在藥品說明書中注釋相關(guān)的基因多態(tài)性第10頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月美國FDA建議患者服用波立維前

需檢測CYP2C19基因型第11頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月用藥的安全有效是中國政府最為關(guān)注的民生熱點問題之一第12頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄》的通知衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2007〕180號各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生廳局，新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團衛(wèi)生局：為加強對醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室管理，提高臨床檢驗水平，保證醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，根據(jù)《醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室管理辦法》（衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2006]73號）的規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)臨床實驗室應(yīng)當按照衛(wèi)生部規(guī)定的臨床檢驗項目和臨床檢驗方法開展臨床檢驗工作。為此，我部組織制定了《醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄》（以下簡稱《目錄》）?，F(xiàn)印發(fā)給你們，請組織醫(yī)療機構(gòu)遵照實行。二○○七年六月四日第13頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月用于病毒、細菌用藥指導(dǎo)的基因檢測1、拉米夫定用藥指導(dǎo)的基因檢測

2、結(jié)核病用藥指導(dǎo)的基因檢測

3、腸球菌耐萬古霉素用藥指導(dǎo)的基因檢測用于化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測1、硝酸甘油用藥指導(dǎo)的基因檢測

2、5-氟尿嘧啶用藥指導(dǎo)的基因檢測P450家族代謝酶基因的基因突變檢測包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突變檢測等第14頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄精神疾病個體化用藥的必要性1基因多態(tài)性與個體化用藥2CYP2C19基因檢測試劑盒3第15頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月細胞色素P450細胞色素P450酶（cytochromeP450，CYP），又稱混合功能氧化酶或單加氧酶，主要存在于肝微粒體；藥物代謝的I相酶，在很大程度上決定著藥物的代謝速率與藥物的清除率；CYP450系統(tǒng)主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它們分別占肝臟P450總量的13%、4%、0.2%、20%、1-2%、7%和30%；CYP2C19基因是P450藥代酶系統(tǒng)中重要一員。第16頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C19基因S-美芬妥英羥化酶；藥物代謝酶細胞色素P450家族中的一員；存在于肝臟微粒體內(nèi)，許多內(nèi)源性底物、環(huán)境污染物以及臨床上的治療藥物都由其催化代謝；存在多個等位基因：*2，*3，*4，…，*17，….

第17頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C19等位基因分布頻率第18頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月目前臨床上常用的

經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物

質(zhì)子泵抑制劑抗抑郁藥抗癲癇類其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepamCyclophosphamide奧美拉唑，洛賽克氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺（抗腫瘤藥）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英鈉黃體酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneClopidogrel泮托拉唑艾司西酞普蘭曲米帕明苯巴比妥（魯米那）氯吡格雷（血小板聚集抑制劑）AmitriptylineEtizolamValproicacidRifampicin阿米替林依替唑侖丙戊酸利福平

ClomiplamineNelfinavir

氯米帕明

那非那韋（抗HIV病毒）

Clobazam

Proguanil

氯巴占

氯胍（抗瘧疾藥）

Voriconazole

伏立康唑（抗真菌藥）注：經(jīng)CYP2C19代謝的藥物數(shù)量會隨著科研文獻的報道不斷增加！第19頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月影響方式1——多代謝途徑之一氟西?。‵luoxetine）是一種選擇性血清再吸收抑制劑（SSRI）型的抗抑郁藥，氟西汀基本由肝臟代謝，通過去甲基化作用生成活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀。氟西汀的代謝與CYP2C19的基因多態(tài)性相關(guān)。第20頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第21頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第22頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

艾司西酞普蘭也是臨床常用的抗抑郁藥。不同于氟西汀，它呈線性藥代動力學(xué)特征，經(jīng)去甲基化和雙去甲基化作用，產(chǎn)生2個無臨床效應(yīng)的代謝產(chǎn)物。主要藥物代謝酶是CYP2C19，因此，CYP2C19基因多態(tài)性的揭示可以為它的臨床應(yīng)用劑量提供參考。第23頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月氧異安定：也叫氯巴占，常用的抗癲癇藥，也有抗焦慮和抗驚厥作用。經(jīng)肝臟代謝，主要的藥物代謝酶也是CYP2C19，代謝產(chǎn)物為N-去甲基氧異安定，同樣有抗驚厥作用，作用強度為氯巴占的2/3。第24頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月病例報告某10歲小女孩，腦電波掃描發(fā)現(xiàn)有驚厥癥狀。給她按照常規(guī)的劑量使用氯巴占，結(jié)果出現(xiàn)了異常的副作用。檢測發(fā)現(xiàn)氯巴占的主要代謝產(chǎn)物，N-去甲基-氯巴占血漿濃度高。進一步檢測她的CYP2C19基因型，發(fā)現(xiàn)她攜帶一個CYP2C19突變基因，是該藥的弱代謝者。醫(yī)生根據(jù)這些情況，及時調(diào)整了劑量，逐漸停藥，小女孩的藥物癥狀

恢復(fù)正常，驚厥癥狀也

好轉(zhuǎn)。第25頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月影響方式2——代謝產(chǎn)物有毒性在目前眾多的抗癲癇藥物中，丙戊酸是一個臨床應(yīng)用廣、療效高的首選廣譜藥物。英國藥物安全委員會對1964-2000年間英國兒童致死性藥物副作用統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),最常見的死因為肝功衰竭,占15.11%。引起肝功衰竭的主要藥物是丙戊酸鹽類藥物(Valproicacid,VPA),占9.37%。VPA引起的致死性肝壞死更容易發(fā)生在嬰兒。丙戊酸（神經(jīng)科，精神科）：不能忽視的肝毒性第26頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第27頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月影響方式3——藥物相互作用根據(jù)已有的臨床研究報道，同一藥物代謝酶（同工酶）代謝的藥物同時服用時，由于競爭性代謝，都有可能發(fā)生藥物不良反應(yīng)。CYP2C19：底物抑制劑誘導(dǎo)劑氟西汀（百憂解）、丙咪嗪、安定、西酞普蘭、嗎氯貝胺、苯妥英鈉、艾司西酞普蘭、曲米帕明、苯巴比妥、阿米替林、依替唑侖、丙戊酸、氯米帕明、氯巴占等反苯環(huán)丙胺、奧美拉唑、氯噻匹定、氟氯沙明苯巴比妥、利福平第28頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月核心問題——劑量怎么算？第29頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月其中，f代表人群中各基因型頻率，DEM、DPM、DIM分別代表強代謝、弱代謝、中等代謝人群推薦劑量（以常規(guī)給藥劑量的百分比表示）。第30頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月針對高加索人的研究第31頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1.在臨床中，可接受的預(yù)測誤差百分比通常是20%。SNP模型、Bio模型和SNP+Bio模型預(yù)測誤差百分比

<10％的符合率為39%、68%和72%；

<20％的符合率為56%、86%和87%。2.基因型作為模型參數(shù)，不同基因型將給出不同丙戊酸劑量3.解決給藥后血藥濃度預(yù)測問題，已做10例準確率達80%NONMEN方法預(yù)測丙戊酸鈉血藥濃度結(jié)果統(tǒng)計群體藥代動力學(xué)CYP2C19和2C9基因型對預(yù)測丙戊酸鈉血藥濃度的影響宣武醫(yī)院藥劑科姜德春王育琴EurJClinPharmacol(2009)65:1187–1193第32頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月其它基因多態(tài)性CYP2D6；CYP2C9；CYP1A2；CYP3A4第33頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1）藥物代謝酶基因?qū)?yīng)的代謝藥物，大部分尚缺乏針對亞洲人的數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生可以結(jié)合基因型分析與血藥濃度監(jiān)測展開工作；2）對于有多個藥物代謝酶基因參與代謝的藥物（即多代謝途徑藥物），現(xiàn)在很少有文章報道；3）各大醫(yī)院的藥劑科，對群體藥代動力學(xué)非常感興趣，可以對不同基因型人群的具體用藥劑量進行研究，為臨床用藥提供指導(dǎo)；4）目前已有相關(guān)文獻報道一些基因（例如EGFR）與癌癥的易感性有關(guān)；5）利用該平臺可以為客戶研發(fā)、定制自己感興趣的專用芯片：主要包括各大科室自己關(guān)注的SNP位點；腸道微生物、呼吸道微生物鑒定等?？蒲许椖康?4頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月芯片定制服務(wù)研究內(nèi)容合作單位多種呼吸道病原體快速檢測試劑盒的開發(fā)廣州呼吸疾病研究所耐藥菌檢測試劑盒華山醫(yī)院以蚊為媒介的傳染性病原微生物檢測芯片第二軍醫(yī)大學(xué)有氧運動能力基因多態(tài)性檢測芯片上海體育科學(xué)研究所多種病毒鑒定芯片杭州市第六人民醫(yī)院CYP2C19基因檢測試劑盒的技術(shù)開發(fā)中山醫(yī)院……………………第35頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄精神疾病個體化用藥的必要性1基因多態(tài)性與個體化用藥2CYP2C19基因檢測試劑盒3第36頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月國內(nèi)首家獲批“個體化用藥基因檢測產(chǎn)品”的企業(yè)第37頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)品的用途

本試劑盒用于從病人外周血提取的基因組DNA中檢測CYP2C19基因型。對于通過CYP2C19基因產(chǎn)物進行代謝的治療藥物，CYP2C19的基因型信息可判斷患者對此類藥物的代謝速率。本產(chǎn)品檢測結(jié)果可為

臨床醫(yī)生個體化用藥提供

參考。