B2藥物代謝動力學(xué)課件

第二章藥物代謝動力學(xué)Pharmacokinetics第二章藥物代謝動力學(xué)1Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)Definition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體2第二章第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運DrugTransport第二章第一節(jié)DrugTransport3一、藥物通過細胞膜的方式：簡單擴散載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散一、藥物通過細胞膜的方式：簡單擴散載體轉(zhuǎn)運4一.濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響腸黏膜上皮細胞孔道4～8?（=1010m）僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過分子量>100Da者即不能通過一.濾過（Filtration）腸黏膜上皮細胞孔道4～8?（5腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能6二．簡單擴散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點：順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶性（Lipidsolubility）成正比轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)二．簡單擴散7弱酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

弱堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少弱酸性藥(Acidicdrug):離子障（ion8Membrane“charged”non-ionizedionizedH+non-ionizedionizedH+H+Membranenon-ionizedionizedH+no9弱酸性藥物弱堿性藥物HAH++A-Ka=[H+][A-][HA]pKa=pH-log[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa[HA]=[A-]H++BBH+

Ka=[H+][B][BH+]pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa[BH+]=[B]離子型非離子型pH和pKa決定藥物分子解離多少弱酸性藥物弱堿性藥物HAH++A-Ka=[10

A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量101A+H+HAHAH++A[A]1011某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至12弱酸性和弱堿性藥物在不同環(huán)境中的吸收排泄情況

藥物環(huán)境解離吸收排泄

弱酸性酸性

弱酸性堿性

弱堿性酸性

弱堿性堿性

少少少少少少多多多多多多弱酸性和弱堿性藥物在不同環(huán)境中的吸收排泄情況

13三．載體轉(zhuǎn)運1.主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點：*逆濃度梯度，耗能*特異性（選擇性）*飽和性*競爭性三．載體轉(zhuǎn)運特點：142．易化擴散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：Glucose,Iron,calcium,lead順濃度梯度，不耗能Endof2ndsession

2．易化擴散(Facilitateddiffusion;15四、膜動轉(zhuǎn)運1.胞飲pinocytosis2.胞吐exocytosis四、膜動轉(zhuǎn)運16第二章第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二章第二節(jié)17一．吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位主要在小腸停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小一．吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán)(18B2藥物代謝動力學(xué)課件19

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度胃腸道各部位的吸收面大小(m2)Fick擴散律（F20GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilutionGItractfactorsaffectingabs21從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血液循環(huán)前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強或由膽汁排泄的量大，則進入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥量明顯減少首關(guān)消除(Firstpasseliminaiton)從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達首關(guān)消除(Firstp22代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位門靜脈首過消除代謝代謝糞作用部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測23(二)吸入(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80m2

)(三)局部給藥皮膚、眼、鼻、咽喉、直腸等進入硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油(二)吸入(Inhalation)(三)局部給藥24四、舌下給藥很大程度上避免首關(guān)消除

??四、舌下給藥25五、注射給藥1、靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管2、肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動擴散＋濾過，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過五、注射給藥2、肌肉注射和皮下注射(Intramuscu26B2藥物代謝動力學(xué)課件272.分布(Distribution)藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位2.分布(Distribution)藥物從血循到達作28脂溶性毛細血管通透性器官和組織血流量大小血漿蛋白和組織蛋白結(jié)合藥物pKa和局部pH轉(zhuǎn)運載體的數(shù)量和功能組織屏障Factorsmodulatingdrugdistribution:脂溶性Factorsmodulatingdrugdis29一、血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過細胞膜非特異性和競爭性(Nonspecific&competitive）D＋PDP一、血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbindin30二、器官血流量再分布三、組織細胞結(jié)合四、體液的pH值和藥物的解離度細胞內(nèi)液pH7.0細胞外液pH7.4細胞內(nèi)液pH7.0二、器官血流量再分布細胞內(nèi)液細胞外液細胞內(nèi)液31五.特殊屏障血腦屏障(blood-brainbarrier)脂溶性高的藥物胎盤屏障(placentabarrier)血眼屏障(blood-eyebarrier)局部用藥五.特殊屏障32三、

藥物代謝metabolism藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變化一）代謝的結(jié)果和意義1.失活：藥理活性下降或消失，轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外，是藥物從機體消除的方式之一三、藥物代謝metabolism藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)332.活化前體激活代謝激活母體和轉(zhuǎn)化物均有活性轉(zhuǎn)化不是解毒二）藥物代謝時相I相反應(yīng)：氧化、還原、水解-使多數(shù)藥物滅活I(lǐng)I相反應(yīng)：結(jié)合-形成水溶性代謝物2.活化34三）、藥物代謝酶1.專一性酶MAOAchE2.非專一性酶肝藥酶：存在于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，促使藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要是細胞色素P450酶系統(tǒng)CYP450

三）、藥物代謝酶1.專一性酶35肝藥酶細胞色素P450單加氧酶系含黃素單加氧酶系環(huán)氧化物水解酶系結(jié)合酶系酶系脫氫酶系肝藥酶36肝藥酶的特點1.專一性差2.個體差異大3.酶活性可變某些藥物加強細胞色素P450酶系統(tǒng)酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥某些藥物抑制細胞色素P450酶系統(tǒng)酶抑制劑：西咪替丁、乙醇等肝藥酶的特點1.專一性差37四、排泄(excretion)

藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的過程一）腎臟排泄途徑1.腎臟——最主要的排泄器官1).腎小球濾過2).腎小管分泌非特異性轉(zhuǎn)運機制3).腎小管重吸收四、排泄(excretion)藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排38主動分泌(ActiveSecretion)

被動重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney主動分泌被動重吸收濾過Kidney39二）.消化道排泄肝腸循環(huán)(hepatoenteralcirculation）有些藥物及其代謝產(chǎn)物由肝細胞分泌入膽汁中，并隨膽汁排入小腸后被排泄，部分藥物可經(jīng)小腸上皮細胞吸收經(jīng)肝臟進入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱為肝腸循環(huán)

二）.消化道排泄40LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)BileductFecesexcretionPortalveinBileductFecesexcretionPortalveinGutBileductFecesexcretionPortalveinLiverGutFecesexcretionPortal41三）.其他排泄途徑乳腺：乳汁偏酸性唾液腺、汗腺：利福平肺臟：揮發(fā)性藥物，如乙醇

三）.其他排泄途徑乳腺：乳汁偏酸性42第二章第三節(jié)房室模型

CompartmentModel第二章第三節(jié)43房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見房室模型44一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度451112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學(xué)吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk1112一室開放模型一室開放模型二室開放模型二室開放模46

二室模型計算公式：C=Aet+BetC:t時血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B相外延至縱軸的截距A實測濃度和相各相應(yīng)t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B二室模型計算公式：C=Aet+BetC:t47第二章第四節(jié)藥物消除動力學(xué)EliminationKinetics第二章第四節(jié)48一、一級動力學(xué)消除（first-ordereliminationkinetics)dCdt=-keCC：體內(nèi)可消除的藥物ke：消除速率常數(shù)lgCt=-ket2.303+lgC0血中藥物消除速率（dC/dt）與血中藥物濃度的一次方成正比。也稱為定比消除。一、一級動力學(xué)消除（first-ordereliminat491）定比消除,半衰期恒定，與血藥濃度高低無關(guān)

2）停藥后約經(jīng)4~5個t1/2藥物從體內(nèi)基本消除，按相同劑量相同間隔時間給藥，約經(jīng)4~5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)濃度。3）縱坐標取對數(shù)時，時量關(guān)系曲線消除相呈直線4)大多數(shù)藥物屬此類消除一級消除動力學(xué)（線性動力學(xué))的特點

t1/2=0.693K1）定比消除,半衰期恒定，與血藥濃度高低無關(guān)一級消除動力學(xué)50時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度51二、零級消除動力學(xué)(zero-ordereliminationkinetics)dCdt=-k0k0：零級消除速率常數(shù)Ct=-k0t+C0血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級方成正比。也稱定量消除。

二、零級消除動力學(xué)(zero-ordereliminati52零級消除動力學(xué)的特點1.定量消除；以最大消除量消除2.t1/2不恒定，隨給藥量而改變3.消除曲線是直線，縱坐標取對數(shù)時變?yōu)榍€4.少數(shù)藥物屬此類t1/2=0.5CK零級消除動力學(xué)的特點1.定量消除；以最大消除量消除t1/2=53混合速率（動力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級混合速率（動力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級高濃度54第二章第五節(jié)體內(nèi)藥物的時量關(guān)系

Timecourseofdrugconcentration第二章第五節(jié)55時量關(guān)系與藥時曲線體內(nèi)藥量隨時間變化的過程，即時量關(guān)系時量關(guān)系變化以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標，以時間為橫坐標作圖，即為藥時曲線吸收分布相、消除相峰濃度Cmax達峰時間TmaxMEC、MTCAUCAreaundercurve單位：ngh/mL藥-時曲線下所覆蓋的面積稱曲線下面積，其大小反映藥物進入血循環(huán)后的總量時量關(guān)系與藥時曲線56吸收分布過程峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡起效代謝排泄過程中毒濃度

典型藥時曲線圖

達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrs吸收分布過程峰濃度（Cmax）起效代謝排泄過程中毒濃度典型57時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥的藥時曲線下面積時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一、一次給藥的58二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)一級動力學(xué)消除的藥物，定時定量反復(fù)多次給藥經(jīng)4~5個t1/2

后所達到的血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)血濃（steadystateconcentration,Css）目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度Css-max<MTCCss59穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關(guān)時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥60第二章第六節(jié)藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics第二章第六節(jié)61藥動學(xué)基本參數(shù)消除半衰期（t1/2）清除率（CL）表觀分布容積（Vd）生物利用度(F)藥動學(xué)基本參數(shù)消除半衰期（t1/2）62一、消除半衰期halflifetime消除半衰期（t1/2）

血漿藥物濃度下降一半所需的時間，表示藥物在體內(nèi)消除速度

t1/2=0.693ket1/2=0.5C0k0一級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)一、消除半衰期halflifetime消除半衰期（t63t1/2的臨床意義一級消除動力學(xué)確定給藥間隔時間停藥后約經(jīng)5個t1/2藥物從體內(nèi)基本消除，按相同劑量相同間隔時間給藥，約經(jīng)4~5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)濃度。肝腎功能不良者，半衰期將改變

t1/2的臨床意義一級消除動力學(xué)64時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.59497時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.565一級動力學(xué)消除與累積量半衰期體內(nèi)殘留被消除反復(fù)用藥個數(shù)藥量(%)藥量(%)累積量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.7593.7553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22一級動力學(xué)消除與累積量半衰期體內(nèi)殘留66二、清除率(Clearance)來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計算公式：CL=A/AUC二、清除率(Clearance)67三、表觀分布容積(Volumeofdistribution)血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物（A）按此時的血藥濃度（C）推算在體內(nèi)分布時所需體液容積。L/kg體重表示

Vd＝A／C0Vd非體內(nèi)生理空間三、表觀分布容積血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物（68血漿3L細胞間液11L細胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (±L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine） 17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline） 30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿3L細胞間液11L細胞內(nèi)液69意義：

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算用藥劑量：Vd=D/C意義：70

相對生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標準制劑)×100%四、生物利用度(Bioavailability)

藥物經(jīng)血管外途徑給藥后進入全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度(1)吸收相對量