如何開(kāi)展外科臨床研究

如何開(kāi)展外科臨床研究——

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在外科臨床中的應(yīng)用

楊鎮(zhèn)一、

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念和意義

轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)（TranslationalMedicine）又稱轉(zhuǎn)化研究(Translationalresearch)、或稱醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化科學(xué)（translationalscienceinmedicine），是近年來(lái)國(guó)際醫(yī)學(xué)健康領(lǐng)域出現(xiàn)的新概念。它是醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)分支，目的是將基礎(chǔ)科研成果快速轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，在基礎(chǔ)研究與病人的診療之間，特別是與臨床試驗(yàn)（clinicaltrials）建立更直接的聯(lián)系。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中的重要性不斷提升，而它的精確定義也在不斷變化。（NIH）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的定義美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所（NIH）轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的定義：（1）實(shí)驗(yàn)室體外（invitro）發(fā)現(xiàn)和動(dòng)物體內(nèi)（invivo）試驗(yàn)；（2）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步在人體內(nèi)試驗(yàn)，加強(qiáng)臨床研究，證實(shí)其效果、安全性，并在實(shí)踐中推廣。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)就是從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床，再?gòu)牟〈驳綄?shí)驗(yàn)臺(tái)（“benchtobedside”and“bedsidetobench“，“btob”）的連續(xù)過(guò)程?！癰tob”模式主要包括兩個(gè)過(guò)程：（1）將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究取得的成就應(yīng)用于臨床疾病的診斷、治療和預(yù)防中；（2）針對(duì)來(lái)自臨床醫(yī)師的觀點(diǎn)和假設(shè)，設(shè)計(jì)基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)并加以檢測(cè)和驗(yàn)證?！癰tob”模式具有雙通道效應(yīng)，強(qiáng)調(diào)的是實(shí)驗(yàn)臺(tái)與病床間的連接，一方面，基礎(chǔ)科學(xué)家給臨床醫(yī)師提供用于疾病醫(yī)療的新工具，將基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化為能夠?yàn)榕R床所使用的技術(shù)、方法；另一方面，臨床研究者對(duì)疾病的進(jìn)程和特性進(jìn)行觀察，提供反饋意見(jiàn)來(lái)促進(jìn)基礎(chǔ)研究。“btob”模式例如在20世紀(jì)70年代，我國(guó)用犬、鼠等進(jìn)行了一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，解決了器官保存、移植技術(shù)和抗排斥反應(yīng)等關(guān)鍵問(wèn)題并轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，從而促進(jìn)了我國(guó)器官移植外科的第一次大發(fā)展。歷經(jīng)幾十年的臨床實(shí)踐，我國(guó)器官移植外科積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，無(wú)論是病例數(shù)還是存活率均達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。近年來(lái)，活體肝移植在我國(guó)發(fā)展很快，通過(guò)臨床實(shí)踐又發(fā)現(xiàn)了許多需要通過(guò)基礎(chǔ)研究才能解決的問(wèn)題，如供體安全評(píng)估體系的建立和標(biāo)準(zhǔn)化、最小有效供肝量的確定、小移植肝再生和免疫耐受等。相信隨著這些問(wèn)題的解決和轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，我國(guó)器官移植外科又將掀起新一輪的發(fā)展高潮。二、開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)首先要保證

基礎(chǔ)研究的科學(xué)性1．如何保證基礎(chǔ)研究的科學(xué)性是開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個(gè)首要問(wèn)題。2．選題應(yīng)具有科學(xué)意義和研究?jī)r(jià)值。3．研究設(shè)計(jì)是科學(xué)研究過(guò)程的依據(jù)和綱領(lǐng)，是研究工作成功的基礎(chǔ)保證基礎(chǔ)研究的科學(xué)性如何保證基礎(chǔ)研究的科學(xué)性是開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一個(gè)首要問(wèn)題，如果基礎(chǔ)研究的結(jié)果不可靠，就談不上“基礎(chǔ)研究成果的轉(zhuǎn)化”，更不可能在臨床實(shí)踐中取得成果。其中合格的動(dòng)物、可靠的實(shí)驗(yàn)技術(shù)是重要環(huán)節(jié)，這是開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的前提。例如歷史上曾獲諾貝爾獎(jiǎng)的科赫（R.Koch,1843-1910）在還沒(méi)有完成實(shí)驗(yàn)研究的情況下就匆忙宣布結(jié)核菌素可以作為新型的抗結(jié)核藥，結(jié)果導(dǎo)致不少人成為結(jié)核菌素的犧牲品?？坪?HeinrichHermannRobertKoch，1843-1910)德國(guó)醫(yī)師與細(xì)菌學(xué)家。19世紀(jì)醫(yī)學(xué)上重大的進(jìn)展之一就是細(xì)菌學(xué)的建立。1878年科赫提出疾病外因論，通過(guò)研究牛、羊疾病，從而論證了細(xì)菌與疾病的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了霍亂弧菌、結(jié)核桿菌及炭疽桿菌等，并改進(jìn)了培養(yǎng)細(xì)菌的方法和細(xì)菌染色方法，還提出科赫三定律?？坪蘸桶退沟碌炝⒘思?xì)菌學(xué)和免疫學(xué)的基礎(chǔ)。

選題應(yīng)具有科學(xué)意義和研究?jī)r(jià)值外科醫(yī)生的強(qiáng)項(xiàng)是臨床工作，而在分子生物學(xué)等基礎(chǔ)研究方面并不具有優(yōu)勢(shì)，應(yīng)鼓勵(lì)我國(guó)外科研究生選擇轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)或與臨床關(guān)系密切的基礎(chǔ)研究課題，純基礎(chǔ)研究應(yīng)主要由從事基礎(chǔ)學(xué)科的研究人員承擔(dān)。當(dāng)然，個(gè)人興趣和好奇也是選題的來(lái)源之一。研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)是科學(xué)研究過(guò)程的依據(jù)和綱領(lǐng)，是研究工作成功的基礎(chǔ)。巧妙的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)能取得事半功倍的效果。隨機(jī)、對(duì)照、盲法是研究設(shè)計(jì)的三項(xiàng)基本原則。強(qiáng)調(diào)要在正確的統(tǒng)計(jì)學(xué)思想和方法的指導(dǎo)下去運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)。內(nèi)容包括統(tǒng)計(jì)描述、參數(shù)估計(jì)、假設(shè)檢驗(yàn)、統(tǒng)計(jì)比較、關(guān)聯(lián)性分析、回歸分析、生存資料分析、遺傳統(tǒng)計(jì)、生物信息學(xué)分析和薈萃分析等。要重視實(shí)驗(yàn)方法學(xué)的研究，能正確地分析研究資料和做出結(jié)論。三、如何突破基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的壁壘和鴻溝1．外科醫(yī)生首先要做好臨床工作，爭(zhēng)取成為名副其實(shí)的臨床科學(xué)家。2．大力推廣隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。3．將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果運(yùn)用到人體的過(guò)程需要經(jīng)過(guò)反復(fù)的比較分析和邏輯推理。4．積極研發(fā)診斷及檢測(cè)人類疾病的新參數(shù)－分子標(biāo)志物。5．實(shí)施多學(xué)科交叉（multidisciplinaryapproach）的新概念。6．轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)要求進(jìn)行系列、序貫研究。7．開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)需要投入足夠的資金，資助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究和獎(jiǎng)勵(lì)研究成果，以組建一個(gè)完整的研究體系，來(lái)增強(qiáng)基礎(chǔ)研究和臨床醫(yī)學(xué)的溝通。外科醫(yī)生首先要做好臨床工作雖然臨床醫(yī)學(xué)屬于應(yīng)用科學(xué)的范疇，但也肩負(fù)著科學(xué)發(fā)現(xiàn)的重任?；仡欋t(yī)學(xué)史，提示幾乎一切人類疾病都是首先靠臨床醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)的，對(duì)疾病臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)也總是先于對(duì)疾病的病因、發(fā)病機(jī)制等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)。所以，臨床工作不是簡(jiǎn)單的重復(fù)性操作，而是科研工作的重要組成部分。臨床研究在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中應(yīng)起主導(dǎo)作用，如果沒(méi)有臨床醫(yī)生的努力就不會(huì)有臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。故臨床醫(yī)生應(yīng)在“病床邊”花費(fèi)更多的精力和時(shí)間，在為病人提供優(yōu)質(zhì)服務(wù)的同時(shí)進(jìn)行臨床病例的系統(tǒng)研究。雖然臨床工作既艱辛又有風(fēng)險(xiǎn)，但可從中獲得親身經(jīng)歷和樂(lè)趣，能積累經(jīng)驗(yàn)、歷練操作、開(kāi)闊視野、提高洞察力、訓(xùn)練思維能力，從而能發(fā)現(xiàn)新的問(wèn)題，為基礎(chǔ)研究指出研究方向，防止臨床和基礎(chǔ)研究的脫節(jié)。大力推廣隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)當(dāng)前絕大部分的分子生物學(xué)研究使用的是小鼠、果蠅和線蟲(chóng)，而且越來(lái)越多地被計(jì)算機(jī)模型和細(xì)胞培養(yǎng)所替代，其與人體的真實(shí)情況有天壤之別。即使應(yīng)用靈長(zhǎng)類等高級(jí)動(dòng)物也不可能在實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)和重復(fù)出人的生命現(xiàn)象，因此，不能將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果直接推廣到人。實(shí)驗(yàn)室的研究成果是否能應(yīng)用于人體，還有待于臨床試驗(yàn)等大規(guī)模群體研究來(lái)驗(yàn)證。臨床試驗(yàn)是實(shí)現(xiàn)從試驗(yàn)臺(tái)到病床的必經(jīng)之路，總體而言，所有醫(yī)學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)最終要通過(guò)臨床試驗(yàn)才能證實(shí)其應(yīng)用價(jià)值，需要通過(guò)以人體為研究對(duì)象的循證醫(yī)學(xué)研究，才能制定出具有個(gè)體化特征、有臨床意義和切實(shí)可行的診療建議。應(yīng)該要求，凡是有關(guān)確認(rèn)治療方案利弊的課題，必須采用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；診斷性研究課題則應(yīng)根據(jù)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”采用盲法測(cè)試所有的病人。

將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果運(yùn)用到人體的過(guò)程需要經(jīng)過(guò)反復(fù)的比較分析和邏輯推理通過(guò)比較不同種系動(dòng)物的生物學(xué)特征和疾病特點(diǎn)，并與人類的健康和疾病進(jìn)行類比研究，求出規(guī)律，探討和闡明人類疾病的本質(zhì)?？啥噙x幾種動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，然后確定最適合的動(dòng)物模型來(lái)做實(shí)驗(yàn)。如果在多種動(dòng)物上都能產(chǎn)生相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，則表明種屬差異的影響不明顯，推廣到人體上的重復(fù)性就大。單憑個(gè)別動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指標(biāo)就做出絕對(duì)肯定和否定的結(jié)論是比較醫(yī)學(xué)的大忌。積極研發(fā)診斷及檢測(cè)人類疾病的新參數(shù)－分子標(biāo)志物這是開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的有效方法與工具，它可反映轉(zhuǎn)化的過(guò)程，能夠預(yù)示轉(zhuǎn)化的結(jié)局，驗(yàn)證從動(dòng)物轉(zhuǎn)化到人體的有效性和安全性?；蚪M學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)的進(jìn)展可發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的關(guān)鍵基因、調(diào)控分子、受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的路徑，為研發(fā)分子標(biāo)志物開(kāi)創(chuàng)了廣闊的空間。該項(xiàng)技術(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用到臨床以后能將病因?qū)W、預(yù)防和治療有機(jī)地連貫起來(lái)，不僅促進(jìn)新藥開(kāi)發(fā)，而且在外科學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域開(kāi)辟新的診療途徑，如同當(dāng)年發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白而促進(jìn)亞臨床肝癌的研究一樣具有重大意義。AFP實(shí)施多學(xué)科交叉的新概念一些重大疾病研究的復(fù)雜性已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了人們的預(yù)料，單因素致病的傳統(tǒng)研究方法和單一專業(yè)的研究者已不能滿足需要，應(yīng)由多學(xué)科共同來(lái)研究疾病的診斷、治療、預(yù)防、預(yù)后判斷和危險(xiǎn)因素評(píng)估。外科學(xué)需建立整合醫(yī)學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的理念，要與不同技能和學(xué)科背景的專業(yè)人員緊密配合，吸納臨床醫(yī)生、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、數(shù)理化、計(jì)算機(jī)等方面的一流人才，形成多學(xué)科交叉的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，搭建學(xué)科交叉的開(kāi)放式研究平臺(tái)。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)要求進(jìn)行系列、序貫研究應(yīng)強(qiáng)調(diào)研究方向的相對(duì)穩(wěn)定，以保證研究的深度和廣度。青年外科醫(yī)生需要有持之以恒和專心致志的精神，研究生畢業(yè)和取得學(xué)位后不應(yīng)輕易放棄以往的研究，而應(yīng)在臨床實(shí)踐中對(duì)有發(fā)展前途的課題繼續(xù)進(jìn)行深入探討。從諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的經(jīng)歷中可以看出，許多獲獎(jiǎng)?wù)叨际窃谇嗄陼r(shí)期就有重大發(fā)現(xiàn)，在以后的若干年內(nèi)逐漸形成完整的理論并轉(zhuǎn)化為應(yīng)用，從而對(duì)本學(xué)科的發(fā)展以及對(duì)經(jīng)濟(jì)建設(shè)、社會(huì)發(fā)展產(chǎn)生巨大的推動(dòng)作用。開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)需要投入足夠的資金歐美各國(guó)投入了巨資開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，如美國(guó)NIH每年投入5億美金用于轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)教育、培訓(xùn)，開(kāi)展課題研究，并設(shè)立了多種獎(jiǎng)項(xiàng)，如臨床轉(zhuǎn)化科學(xué)獎(jiǎng)、優(yōu)秀轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、病床邊到實(shí)驗(yàn)臺(tái)轉(zhuǎn)化獎(jiǎng)，以及多種轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的優(yōu)秀論文獎(jiǎng)，還創(chuàng)辦了兩本轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的雜志(TranslationalMedicine

和JournalofTranslationaledicine)。四、努力提高我國(guó)外科臨床醫(yī)學(xué)

研究的水平