ACEI和ARB類(lèi)藥物在糖尿病腎病中的應(yīng)用

ACEI和ARB類(lèi)藥物

在糖尿病腎病中的應(yīng)用腎臟與血壓腎臟對(duì)循環(huán)容量的調(diào)節(jié)1，利鈉肽排鈉利尿2，花生四烯酸（AA）代謝產(chǎn)物（前列腺素E2、前列環(huán)素）抑制鈉的重吸收，排鈉利尿3,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)醛固酮能促進(jìn)鈉水重吸收4，抗利尿激素→促進(jìn)鈉水重吸收5，腎臟交感神經(jīng)活性→促進(jìn)鈉水重吸收→鈉水潴留腎臟對(duì)外周血管阻力的調(diào)節(jié)(收縮和舒張血管物質(zhì))腎素-血管緊張素系統(tǒng)內(nèi)皮素交感神經(jīng)釋放的介質(zhì)花生四烯酸（AA）代謝產(chǎn)物激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)內(nèi)皮源血管舒張因子一氧化氮(NO)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）腎素（renin）血管緊張素原（angiotensinogen）血管緊張素Ⅰ(angiotensinⅠ)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE）血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ）血管緊張素受體（angiotensinreceptors）血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)作用全身血流動(dòng)力學(xué)改變促進(jìn)細(xì)胞增生和肥大促進(jìn)活性氧（ROS）產(chǎn)生促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）產(chǎn)生促進(jìn)炎性介質(zhì)的產(chǎn)生粘附分子、內(nèi)皮素等刺激化學(xué)趨化因子的產(chǎn)生MCP-1促進(jìn)凝血、抑制纖溶反應(yīng)其他促進(jìn)細(xì)胞凋亡，影響胰島素和脂質(zhì)代謝RAS在腎臟疾病中的作用RAS包括循環(huán)和局部?jī)刹糠郑^(guò)度興奮參與許多腎臟疾病，其中局部RAS作用日益受到重視局部主要存在于①近端腎小管②系膜細(xì)胞③足細(xì)胞④間質(zhì)細(xì)胞高血壓腎臟內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)異常蛋白尿腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化RAS在腎臟疾病中的作用阻斷RAS的手段血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑腎素受體阻斷及糜蛋白酶阻斷心腎疾病的相互影響心臟是為循環(huán)系統(tǒng)提供動(dòng)力的核心腎臟在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，通過(guò)維持血容量，來(lái)維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定在生理上心腎相互依存在病理狀態(tài)下心腎相互影響腎臟病對(duì)心臟的影響慢性腎臟病(CKD)在世界范圍內(nèi)是一個(gè)嚴(yán)重的健康問(wèn)題，美國(guó)CKD的發(fā)病率為11%，中國(guó)CKD的發(fā)病率＞10%美國(guó)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示需要透析或腎移植的病人1998年為32萬(wàn)，預(yù)計(jì)2010年＞65萬(wàn)K/DOQI終末期腎病患者合并心血管疾病后，年死亡率是普通人群的10-30倍接受腎移植患者心血管病的死亡率占總死亡率的30%-50%葉平、程慶礫《ClinicalCardiorenalIntersectionDisease》普通人群和CKD患者中心血管疾病的發(fā)生情況缺血性心臟?。ㄅR床）左室肥厚（超聲）心力衰竭（臨床）普通人群8%-13%20%3%-6%CKD3-4期(糖尿病和非糖尿病腎病)NA25%-50%NACKD1-4期(腎移植術(shù)后)15%50%-70%NACKD5期(血液透析)40%75%40%CKD5期(腹膜透析)40%75%40%葉平、程慶礫《ClinicalCardiorenalIntersectionDisease》心臟病對(duì)腎臟的影響心力衰竭→外周淤血，靜脈壓升高→腎臟淤血→腎功能不全心臟介入治療的普及→造影劑腎病（CIN）的發(fā)生率升高13%非糖尿病患者和20%糖尿病患者在心臟介入治療后血肌酐較基礎(chǔ)值升高25%以上或絕對(duì)值超過(guò)44.2μmol/L（0.5mg/dl）→引起造影劑腎病約0.5%-2%發(fā)展到透析住院死亡率36%2年存活率19%葉平、程慶礫《ClinicalCardiorenalIntersectionDisease》CKD患者心血管疾病的危險(xiǎn)因素傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素老年人蛋白尿男性高半胱氨酸高血壓脂蛋白A和載脂蛋白A亞型高LDL-C脂蛋白碎片低HDL-C貧血糖尿病鈣/磷代謝異常吸煙細(xì)胞外容量負(fù)荷增加缺乏體力活動(dòng)電解質(zhì)失衡更年期氧化應(yīng)激心血管病家族史炎癥（CRP）左室肥厚營(yíng)養(yǎng)不良血栓形成因素睡眠障礙NO/內(nèi)皮素的平衡破壞慢性腎臟疾病的定義

1、腎損害≥3個(gè)月，腎損害指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，伴/不伴GFR降低，表現(xiàn)為下列之一：●病理異常；或●有腎損害指標(biāo)，包括血或尿成分異常，或影像學(xué)檢查異常

2、GFR＜60ml/min/1.73m２≥３個(gè)月，有或無(wú)腎損害K/DOQI慢性腎臟疾病的分期分期描述GFR(ml/min/1.73m2)1腎損害；GFR正?；颉?02腎損害伴GFR輕度↓60～893中度GFR↓30～594重度GFR↓15～295腎衰竭＜15簡(jiǎn)化的MDRD方程GFR=186×(Scr)-1.154×年齡-0.203×(0.742女性)×(1.210非裔)K/DOQI我國(guó)對(duì)慢性腎功能不全的分期分期描述GFR（ml/min/1.73m2）代償期50～80失代償期25～50腎衰竭期10～25尿毒癥期＜10腎衰竭的定義

腎衰竭是指GFR＜15ml/min/1.73m2,此時(shí)常伴有尿毒癥的癥狀與體征，或需開(kāi)始給予腎臟替代治療（透析或移植）來(lái)治療GFR降低的并發(fā)癥，否則患病率、病死率將升高。有些病人由于出現(xiàn)尿毒癥癥狀，在GFR≥15ml/min/1.73m2時(shí)就需要透析或腎移植治療。糖尿病腎病Mogensen分期分期臨床表現(xiàn)病理學(xué)表現(xiàn)腎小球高濾過(guò)和腎臟肥大期無(wú)無(wú)病理學(xué)損傷正常白蛋白尿期GFR高出正常水平，運(yùn)動(dòng)后UAE升高＞20μg/min，休息后恢復(fù)正常＜5μg/minGBM增厚，系膜區(qū)基質(zhì)增多早期糖尿病腎病期（持續(xù)微量白蛋白期）GFR開(kāi)始下降到正常，UAE持續(xù)升高,血壓升高，ACR30-300μg/mg腎小球結(jié)節(jié)樣改變和小動(dòng)脈玻璃樣變臨床糖尿病腎病期持續(xù)大量蛋白尿，UAE＞200μg/min，30%患者出現(xiàn)腎病綜合征，GFR持續(xù)明顯下降出現(xiàn)典型的K-W結(jié)節(jié)終末期腎衰竭GFR＜15ml/min.1.73m2，蛋白尿減少腎臟縮小指南1：糖尿病腎病的篩查和診斷

患有糖尿病的CKD病人可以表現(xiàn)為糖尿病腎病，也可以不表現(xiàn)為糖尿病腎病。缺乏明確診斷的情況下，糖尿病和腎病病人的評(píng)估應(yīng)該包括針對(duì)以下病因的研究探討。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007●1.1糖尿病病人應(yīng)該每年進(jìn)行糖尿病腎病的篩查。最初的篩查范圍包括：Ⅰ型糖尿病診斷后5年的病人或Ⅱ型糖尿病診斷成立的病人●1.1.1篩查應(yīng)該包括：定點(diǎn)尿樣尿蛋白/肌酐比率（ACR）的檢測(cè)

ACR=尿蛋白(mg／L)／尿肌酐(g／L)

血清肌酐的檢測(cè)和GFR的計(jì)算2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007

微量白蛋白尿(MAU)和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的評(píng)估是糖尿病腎病篩查的標(biāo)準(zhǔn)檢查。

Microalbuminuria(MAU)GlomerularFiltrationRate(GFR)2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY20071.2ACR（尿蛋白/肌酐比率）升高者應(yīng)該排除尿路感染，并在以后的3-6個(gè)月收集另外2次首段尿(first-voidspecimens)進(jìn)行檢測(cè)證實(shí)?！馎CR30-300mg/g稱(chēng)為微量蛋白尿?！馎CR>300mg/g稱(chēng)為大量蛋白尿。●3次中的2次樣本屬于微量蛋白尿或大量蛋白尿范圍可確認(rèn)分級(jí)。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY20071.3如果出現(xiàn)以下情況，大多數(shù)糖尿病病人是因?yàn)樘悄虿?dǎo)致慢性腎臟?。骸癯霈F(xiàn)大量蛋白尿或●出現(xiàn)微量蛋白尿同時(shí)⊙存在糖尿病視網(wǎng)膜病變⊙Ⅰ型糖尿病至少10年2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY20071.4出現(xiàn)任何下列情況，應(yīng)該考慮CKD的其他病因：●無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變●GFR低或GFR迅速降低●蛋白尿迅速增多或腎病綜合征●難以控制的高血壓●活動(dòng)性尿沉淀●其他系統(tǒng)性疾病的征兆或癥狀或●開(kāi)始ACEI或ARB治療后，2-3個(gè)月內(nèi)GFR減少>30%

2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007

因?yàn)槟虬椎鞍着判沟淖儺愋裕ㄟ^(guò)收集3-6個(gè)月內(nèi)至少2次樣本的檢測(cè)才能確定(最好是晨起首次尿)。24小時(shí)內(nèi)有過(guò)運(yùn)動(dòng)、感染、發(fā)熱、充血性心衰、顯著高糖、妊娠、顯著的高血壓、尿路感染、和血尿均可導(dǎo)致尿蛋白超過(guò)基線(xiàn)值。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007指南３：糖尿病和慢性腎臟病高血壓的處理大部分糖尿病和慢性腎臟病的病人伴有高血壓。高血壓的治療能減緩慢性腎臟病的進(jìn)程。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007

3.1糖尿病和慢性腎臟病1-4期的高血壓病人應(yīng)該用ACEI或ARB治療，通常聯(lián)合使用利尿劑。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007

3.2糖尿病和慢性腎臟病1-4期病人的目標(biāo)血壓應(yīng)該是<130/80mmHg。2007KDOQICPGandCPRforDiabetesandCKDfromAmericanJournalofKidneyDiseasesVOL49,NO2,SUPPL2,FEBRUARY2007RENAAL研究是ARB治療2型糖尿病腎病的大型臨床試驗(yàn)，是唯一有亞洲人群參加的此類(lèi)試驗(yàn)（亞裔占17%）。25個(gè)國(guó)家250個(gè)中心的1513例2型糖尿病腎病患者，隨訪(fǎng)4年。結(jié)果①：氯沙坦治療后，(A)聯(lián)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)下降16%，(B)血肌酐倍增的風(fēng)險(xiǎn)下降25%，(C)終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)下降28%。結(jié)果②：與對(duì)照組相比蛋白尿下降35%，PRIME研究是驗(yàn)證Irbesartan對(duì)2型糖尿病腎病治療作用的重要大型臨床試驗(yàn)。第一部分（IRMA2）是對(duì)590例伴高血壓的早期2型糖尿病腎病，對(duì)比2年后糖尿病腎病的發(fā)生率。Irbesartan150mg/d組、300mg/d組和安慰劑組的尿白蛋白排泄率（UAE）變化第二部分（IDNT）即應(yīng)用Irbesartan后對(duì)腎功能的影響，1715例有高血壓、明顯蛋白尿的2型糖尿病患者隨機(jī)雙盲分為3組，與氨氯地平和其他傳統(tǒng)降壓藥對(duì)照。平均隨訪(fǎng)2.6年。顯著降低到達(dá)主要終點(diǎn)的危險(xiǎn)性20%顯著降低到達(dá)血肌酐翻倍的危險(xiǎn)性33%顯著降低到達(dá)ESRD的危險(xiǎn)性23%提示：①I(mǎi)rbesartan風(fēng)險(xiǎn)低②明顯延緩主要終點(diǎn)事件的發(fā)生③是早期控制蛋白尿的重要手段④甚至部分病人能完全逆轉(zhuǎn)厄貝沙坦是糖尿病伴高血壓或蛋白尿治療的理想選擇更強(qiáng)RAS阻斷更強(qiáng)降壓全程保護(hù)厄貝沙坦對(duì)AT1的阻斷作用比纈沙坦和氯沙坦強(qiáng)，時(shí)間也更持久BurnierM.Circulation.2001;103;904-912Kassler-TaubK,etal.AmJHypertens.1998;11(4Pt1):445-453

ManciaG,etal.BloodPressureMonitoring.2002;7:135-142總結(jié)腎臟是調(diào)節(jié)血壓的重要器官腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在腎臟疾病中扮演重要角色心腎疾病能相互影響糖尿病腎病危害很大需要早期防治阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）至關(guān)重要厄貝沙坦是醫(yī)生理想的選擇謝謝

Table1.Inclusionandexclusioncriteria

I.InclusioncriteriaA.Age30–70;(<30inpatientswithbiopsy-provendiabeticnephropathy)B.ClinicalhistoryoftypeIIdiabetes1.Hyperglycaemianotrequiringinsulin2.Hyperglycaemiarequiringinsulinwitheithera.theperiodbetweendiagnosisandinsulinusage>1year;orb.elevatedfastingorstimulatedC-peptidelevelC.Diabeticnephropathy1.24-hurineproteinexcretion

900mg2.Serumcreatininebetween90and265μmo