去泛素化酶USP19通過對(duì)Beclin-1去泛素化調(diào)控細(xì)胞自噬和抗病毒反應(yīng)

去泛素化酶通1過9對(duì)去泛素化調(diào)控細(xì)胞自噬和抗病毒反應(yīng)細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞內(nèi)一套高度保守的降解系統(tǒng),它能夠清除毒害性質(zhì)的蛋白堆積物、衰老的線粒體以及侵染機(jī)體的病原微生物。根據(jù)其類型,自噬可以劃分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種形式。巨自噬,也就是常規(guī)意義上的自噬,它會(huì)形成雙層膜結(jié)構(gòu)包裹底物的自噬體,隨后自噬體與溶酶體進(jìn)行融合,在溶酶體中酸性水解酶的作用下將底物降解。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中一系列與酵母同源的自噬相關(guān)蛋白 組裝成自噬復(fù)合體精細(xì)操控自噬的過程。自噬在細(xì)胞和生理水平的生物學(xué)過程中都發(fā)揮至關(guān)重要的作用,此外,自噬相關(guān)蛋白不但在自噬過程中起作用,而且還參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié),例如:炎癥、抗病毒反應(yīng)、抗原加工和抗原遞呈。自噬的主要激活劑能夠抑制信號(hào)從而啟動(dòng)自噬。信號(hào)通路中的關(guān)鍵受體 復(fù)合體抑制 、 、 和組成的 復(fù)合體的活性而誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的各種信號(hào)能夠通過抑制的活性從而激活 復(fù)合體造成自噬的啟動(dòng)進(jìn)一步激活下游的復(fù)合體。 復(fù)合體由 、 、 以及 組成。復(fù)合體的活化導(dǎo)致 催化產(chǎn)生磷脂酰肌醇磷酸后者對(duì)于自噬體的膜的成核是必需的。除此之外在葡萄糖缺失的饑餓條件下 可以直接磷酸化 從而激活。是激活 活性進(jìn)而引發(fā)自噬過程的信號(hào)中心?；?/p>

在細(xì)胞自噬中的核心地位,研究的翻譯后水平的調(diào)控顯得尤為重要。在細(xì)胞自噬中的核心地位,研究的翻譯后水平的調(diào)控顯得尤為重要。以往對(duì) 的研究都集中在磷酸化修飾對(duì)于 的泛素化修飾我們目前還知之甚少。泛素 是具有個(gè)氨基酸的高度保守序列的多肽它們主要在一系列泛素連接酶 和的作用下通過一個(gè)或者多個(gè)賴氨酸殘基連接到蛋白上從而形成泛素鏈。泛素化與去泛素化調(diào)控蛋白質(zhì)的多種生物學(xué)功能包括蛋白質(zhì)的降解、修復(fù)、染色質(zhì)重排、細(xì)胞周期調(diào)控、內(nèi)吞和激活級(jí)聯(lián)信號(hào)通路等。最近的研究揭示泛素化修飾參與了自噬信號(hào)通路的調(diào)控。例如 通過介導(dǎo) 的連接的泛素化抑制 與的相互作用 還可以和 協(xié)同作用通過介導(dǎo) 的泛素化促進(jìn) 的寡聚化和穩(wěn)定。此外最新的一項(xiàng)研究通過大規(guī)模的 篩選系統(tǒng)揭示了將近一半的 蛋白參與自噬的激活它們能夠與自噬相關(guān)蛋白相互作用為和 的組裝提供平臺(tái)并且該課題組還鑒定出 a能夠作為一個(gè)選擇性自噬受體,直接靶向病毒核衣殼蛋白,將后者運(yùn)輸?shù)阶允扇苊阁w進(jìn)行降解。隨著研究的深入,泛素化修飾對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)逐漸顯現(xiàn),但是自噬核心分子的具體泛素化模式和調(diào)控作用還有待于進(jìn)一步闡明?？紤]到泛素化修飾涉及細(xì)胞中自噬的調(diào)控,我們猜想細(xì)胞需要一些去泛素化酶蛋白參與細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)。在本項(xiàng)研究中我們成功篩選出 作為一個(gè)去泛素化酶蛋白正調(diào)控自噬過程并且對(duì) 在自噬和抗病毒反應(yīng)中的 進(jìn)行了系統(tǒng)研究其主要結(jié)果如下、篩選和鑒定了 的促進(jìn)細(xì)胞自噬的功能。我們通過對(duì)去泛素

化酶蛋白家族的篩選,發(fā)現(xiàn)作化酶蛋白家族的篩選,發(fā)現(xiàn)作1為9一個(gè)正調(diào)控因子參與自噬過程,并通過一系列實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了 的促進(jìn)細(xì)胞自噬的功能。能夠結(jié)合 分子。過量表達(dá)和內(nèi)源性實(shí)驗(yàn)都證明了能夠與 相互作用而且這種相互作用的強(qiáng)度隨著自噬過程的啟動(dòng)而增加。促進(jìn) 蛋白的穩(wěn)定性。 可以特異性地參與復(fù)合體中 穩(wěn)定的調(diào)節(jié)。通過一種不依賴 的方式抑制 通過蛋白酶體途徑的降解并且 發(fā)揮作用是依賴自身的酶活性的。、去除 的連接的泛素化修飾。能夠切除泛素酶活性調(diào)節(jié)對(duì)自身的穩(wěn)定是必需的我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)連接的泛素化修飾。能夠切除泛素酶活性調(diào)節(jié)對(duì)自身的穩(wěn)定是必需的我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)上位點(diǎn)可以發(fā)生抑制位點(diǎn)的連1接的泛素鏈,并且蛋白上的的 連接的泛素化修飾。、影響 上錨定的連接的泛素化修飾。連1接的泛素化修飾能夠抑制通過其去的位點(diǎn)連接的泛素鏈。的降解并且增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)自噬的發(fā)生。、 負(fù)調(diào)控 病毒激活的型干擾素反應(yīng)。能夠特異性地抑制 激活的型干擾素信號(hào)通路而且負(fù)調(diào)控型干擾素信號(hào)通路是不依賴于自噬途徑的。、 抑制作用。自身能夠作為 介導(dǎo)型干擾素信號(hào)的負(fù)調(diào)控因子。抑制型干擾素信號(hào)通路是通過結(jié)合到 的上從而阻斷 與

的相互作用實(shí)現(xiàn)的。相互作用從而蛋白的穩(wěn)定也能抑制通過促進(jìn)相互作用從而蛋白的穩(wěn)定也能抑制負(fù)調(diào)控病毒激活的型干擾素產(chǎn)生。本研究揭示了 參與 泛素化調(diào)控的新機(jī)制證明了 連接的泛素鏈作為 的降解信號(hào)。通過消除這種泛素化信號(hào)而保護(hù) 不被降解被穩(wěn)定的一方面可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)自噬體的形成并且增強(qiáng)自噬流的進(jìn)程另一方面 通