經口吸入制劑生物等效性評價研究進展

經口吸入制劑生物等效性評價研究進展

口吸附劑（oidps）是一種含有粉末、濃縮物和陰離子制劑的特殊藥物類型。通常與提取物、在線吸入裝置（dph）、定量吸入裝置（meteredimportandexport，sdi）和霧化器（h）一起組成特殊的藥物系統(tǒng)。吸入口腔后，局部效果用于呼吸道和胃腸部的制劑。哮喘和COPD是全球范圍內十分常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，不僅嚴重影響患者的生命健康和生活質量，也給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔OIDPs藥物的BE研究主要包括體外研究、人體藥代動力學(pharmacokinetics,PK)研究和藥效學(pharmacodynamics,PD)/臨床終點(clinicalendpoint,CE)研究1口腔劑的生物等效研究指南和評價方法由于OIDPs藥物遞送和局部作用的特殊性，藥物的全身暴露量與藥物療效無直接相關性2藥代動力學研究可評價經口生物標志物在體外研究中，常使用級聯(lián)撞擊器(cascadeimpactor,CI)來描述OIDPs藥物的空氣動力學粒徑分布(aerodynamicparticlesizedistribution,APSD)，以期預測藥物的呼吸道和肺部沉積情況在PD/CE研究中，需要使用臨床相關的、靈敏的、可重復的生物標志物進行OIDPs藥物劑量-效應關系的證明，以評價受試制劑與參比制劑的治療等效性與PD/CE研究相比，PK研究能夠量化藥物經制劑釋放吸收進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度，對不同制劑間的微小差異更為靈敏、更具區(qū)分力，對受試者數量的要求也低于PD/CE研究，因此更適合用于體內BE評價2.1單次給藥試驗設計FDA、HC、EMA和NMPA的指導原則均將全身暴露PK研究作為評價受試制劑和參比制劑安全性等效的首選研究方法，但在試驗設計方面又各有差異。Tab.2總結了各藥品監(jiān)管機構推薦的全身暴露PK研究方法;Tab.3總結了已發(fā)表文獻中有關不同類型OIDPs的全身暴露PK研究方法。主要對研究設計、給藥劑量、受試者選擇、BE評價指標及接受標準四個方面進行了比較。在全身暴露PK研究的試驗設計方面，國內限。FDA和NMPA推薦在空腹條件下進行單次外藥品監(jiān)管機構的指導原則提供的信息非常有給藥、交叉研究，給藥劑量上推薦使用敏感的分析方法足以表征PK特征的最小吸入量(1)隨機化和盲法隨機化原則是臨床試驗研究設計的基本原則之一。在對受試者進行選擇和分配時，通常將隨機化與盲法相結合，有助于避免因處理分組的可預測性而產生的偏倚(2)給藥劑量和檢測限一般認為，單次給藥PK研究在評價藥物釋放的速度和程度方面比多次給藥穩(wěn)態(tài)PK研究的方法更加靈敏，更易于發(fā)現(xiàn)不同藥物制劑間的潛在差異(3)研究人群和受試者數量對于受試者的選擇問題，NMPA、FDA和HC建議納入健康受試者，原因是健康人群的變異性低于目標適應癥患者人群，更容易檢測到制劑間的潛在差異，且不需考慮肺功能受損對藥物遞送和沉積的影響，具有更大的全身暴露(4)給藥操作研究者和受試者應嚴格遵循預先制定的吸入給藥標準操作規(guī)程(5)BE評價指標及接受標準與一般的PK研究相同，國內外各藥品監(jiān)管機構的指導原則和大多數已發(fā)表文獻(如Tab.3所示)均將PK參數AUC和C2.2生物活性炭的給炭方案與口服制劑不同，OIDPs藥物的遞送和預期作用部位是在呼吸道和/或肺部，位于體循環(huán)的上游為了評價OIDPs藥物在肺部的有效性，除了FDA等藥品監(jiān)管機構推薦的PD/CE研究外，EMA提出可通過成像研究(能夠提供藥物在肺部沉積的區(qū)域分布信息，但不能單獨作為BE評價方法)和阻斷胃腸道吸收的PK研究來進行肺部沉積試驗對于口服生物利用度很低以至于胃腸道吸收可忽略不計的OIDPs藥物(如口服生物利用度約為1%的氟替卡松肺部沉積PK研究的試驗設計與全身暴露PK研究大體相同，最大的區(qū)別之處在于給藥前后有無活性炭的使用。研究表明，活性炭可以阻止大多數存在于胃腸道的藥物的吸收，而不受其理化性質的影響，在成人急性中毒解救中的使用劑量達到50g而有著較好的安全性和耐受性由此可見，不同的OIDPs藥物所使用的給炭方案在給炭劑量和給炭時間點的設計上有很大的差異，不同的給炭方案阻斷效果也略有不同?？梢园l(fā)現(xiàn)，阻斷效果達到100%的三項研究(茚達特羅、特布他林1和曲安奈德)使用的口服驗證劑量與吸入劑量一致(均低于1mg)，給炭總量也略低(均低于25g);而阻斷效果為96%的布地奈德研究所使用的口服驗證劑量是吸入劑量的兩倍，給炭總量高達40g;同樣的，在特布他林2的研究中，受試者于吃完早餐后1h內服用了5mg特布他林口服溶液，其中有97%被活性炭吸收，但給炭總量高達50g。從這個方面來看，給炭方案的阻斷效果很可能取決于活性炭和攝入藥物的相對量基于臨床使用經驗，多劑量(通常設計2～6個時間點，每次給予較小劑量在肺部沉積PK研究的BE評價指標及接受標準方面，EMA指導原則(其他藥品監(jiān)管機構的指導原則目前并不推薦活性炭阻斷條件下的PK研究)提出，在排除胃腸道吸收的影響后，如果受試制劑和參比制劑的AUC、C目前，模型引導的藥物研發(fā)(model-informeddrugdevelopment,MIDD)得到了藥品監(jiān)管機構和研究人員的廣泛關注3抗菌藥物評價目前，國內外藥品監(jiān)管機構對于OIDPs藥物的BE評價方法還沒有達成共識，所推薦的研究方法也各有異同。雖然各藥品監(jiān)管機構均認為PK研究可用于評價受試制劑與參比制劑的全身暴露(安全性)，但對于其是否可用于評價兩制劑的有效性卻存在爭議。EMA認為活性炭阻斷條件下的PK研究能夠評價兩制劑的肺部沉積(有效性)，但活性炭對不同藥物進入胃腸道吸收的阻斷效果目前尚缺乏足夠的研究證實，給炭方案的設計例如給藥前服用活性炭是否會改變口腔環(huán)境從而影響藥物的吸入、給藥后的給炭時間點和每次給炭劑量應如何確定等也需要進一步研究優(yōu)化;OIDPs藥物的療效不僅由藥物在肺部的沉積量決定，還與藥物在肺部沉積的區(qū)域分布情況有關，因此除EMA以外的其他藥品監(jiān)管機構目前不推薦單用肺部沉積PK研究評價OIDPs的有效性，需要開展更多PK-PD相關性研究來進一步評估PK研究在OIDPs藥物BE評價中的地位和作用。相比于PD/CE研究，PK研究在評價受試制劑與參比制劑的潛在差異上更靈敏更經濟，相信隨著研究的不斷深入，使用阻斷效果經驗證的給炭方案進行OIDPs藥物的肺部沉積PK研究將逐步得到更多藥品監(jiān)管機構的認可。我國研發(fā)人員應積極推動OIDPs藥物的PK及PD/CE研究、體外研究和體內PK/PD相關性研究，盡快制定并完善科學合理的OIDPs藥物BE評價的指導原則，為OIDPs仿制藥的開發(fā)提供建議和幫助。開放科學(資源服務)標識碼(OSID):為了充分評價OIDPs受試制劑與參比制劑的一致性，F(xiàn)DA提出了使用“證據權重法(weightof-evidenceapproach)”的研究方