第5章-化學(xué)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇課件

第5章化學(xué)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇1本章內(nèi)容5.1慨述5.2藥物工藝路線的設(shè)計(jì)5.3藥物工藝路線的評價與選擇25.1慨述3基本概念理想的藥物工藝路線新藥研究方法仿制新藥研究方法4一基本概念全合成：化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成：由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。一般情況下，一個化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑。藥物工藝路線：具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。5二理想的藥物工藝路線化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；需要的原輔材料少而易得，量足；中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下制備，安全無毒；設(shè)備要求不苛刻；三廢少，易于治理；操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。6藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序必須先對類似的化合物進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作；優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線；寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗(yàn)）。7三新藥研究方法新藥研究方法經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，合成一系列目標(biāo)化合物，優(yōu)選出最佳的有效的化合物；對有開發(fā)前景的有效化合物，進(jìn)行深入的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)等藥理學(xué)研究，化學(xué)穩(wěn)定性研究和藥物劑型、生物利用度等藥劑學(xué)研究。特點(diǎn)：該階段只講究速度，忽略經(jīng)濟(jì)。當(dāng)新藥在臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出優(yōu)異的療效和優(yōu)良的性質(zhì)后，開始加緊生產(chǎn)研究，確定生產(chǎn)規(guī)模，確定工業(yè)化生產(chǎn)路線8四仿制新藥研究方法藥理和臨床試驗(yàn)情況：藥理作用、藥代動力學(xué)及其特點(diǎn)、臨床效果、適應(yīng)癥等；藥物劑量、劑型、用法和貯存等；國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)表的確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜，對圖譜的解析及有關(guān)資料；該藥物的設(shè)計(jì)、試制有關(guān)資料，各種合成路線、反應(yīng)條件，包括有關(guān)原輔料的制備和來源；有關(guān)各步化學(xué)反應(yīng)原理、影響因素、操作方法和技術(shù)設(shè)備條件，尤其對高溫、高壓、高真空、冷凍等技術(shù)設(shè)備的特殊要求；9原輔材料、中間體和產(chǎn)物的理化性質(zhì)、化工設(shè)計(jì)所需常數(shù)以及易燃、易爆、劇毒和“三廢三廢”治理等有關(guān)材料的收集，必要時應(yīng)列入工藝研究計(jì)劃內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析鑒別，以及原輔材料和中間體規(guī)格、要求和監(jiān)控等；注意國內(nèi)外專利情況，及時進(jìn)行經(jīng)濟(jì)分析并對原輔材料、動力消耗、公用工程等初步估算。105.2藥物工藝路線的設(shè)計(jì)11一藥物工藝路線設(shè)計(jì)內(nèi)容和意義藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，主要是針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。意義：具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。12二藥物結(jié)構(gòu)的剖析在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。藥物剖析的方法：對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位?？紤]基本骨架的組合方式，形成方法；功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。13CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca

2＋●H2O布洛芬酮基布洛芬奈普生苯氧布洛芬鈣苯丙酸類抗炎藥共同化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為2位芳香基取代丙酸14化學(xué)結(jié)構(gòu)測定資料對設(shè)計(jì)工藝路線也很重要。在用降解法測定化學(xué)結(jié)構(gòu)時，某個降解產(chǎn)物很可能被考慮作為該藥物的關(guān)鍵中間體。近代物理方法作為測定天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的手段已逐步取代化學(xué)降解，研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)很有幫助。合成子（synthon），合成砌塊等概念。15三

藥物工藝路線的設(shè)計(jì)方法藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法有類型反應(yīng)法分子對稱法追溯求源法模擬類推法光學(xué)異構(gòu)體拆分法161.類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。適用范圍：包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換。保護(hù)的合成反應(yīng)單元。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。17此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。18Friedel－Crafts反應(yīng)線路2此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。19線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts20以異丁基苯為原料，主要考慮如何引入α－甲基乙酸基團(tuán)。根據(jù)文獻(xiàn)報道，按原料不同可以擬定出布洛芬的工藝路線共4類25條：應(yīng)用類型反應(yīng)法進(jìn)行藥物或中間體設(shè)計(jì)時，若功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實(shí)踐上著眼于原輔材料，設(shè)備條件等進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，經(jīng)過試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法遴選，反復(fù)比較來選定?？寡姿幉悸宸遥↖buprofen）212.分子對稱法根據(jù)分子存在的對稱性，用兩個相同的分子經(jīng)化學(xué)反應(yīng)合成制得。特點(diǎn)：有些分子的對稱性不明顯。例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚22水合肼還原？23例2：肌肉松弛藥肌安松3，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘24例3：抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏25263.追溯求源法追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也其合成時的連接部位。27抗霉菌藥益康唑裝配，先C-N鍵，后C－O鍵，合理282930追溯求源法適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)，如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。31止血藥氨甲環(huán)酸（凝血酸，Tranexamicacid)Diels－Alder反應(yīng)32姜黃素（Curcumin)乙酰丙酮香蘭醛Claisen-Schmidt反應(yīng)334.模擬類推法對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測。通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)。可模擬類似化合物的合成方法。故也稱文獻(xiàn)歸納法。如祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。34因此可以模擬二氫黃酮的合成途徑進(jìn)行合成設(shè)計(jì)。查耳酮35黃連素（Berberine，2－47)的合成路線設(shè)計(jì)也是一個很好的模擬類推法的例子。

它是模擬巴馬汀(Palmatine,2-48)和鎮(zhèn)痛藥延胡索酸乙素（四氫巴馬汀硫酸鹽，Tetrahydropalamatinesulfate,2-49)的合成方法。它們都具有母核二苯并[a,g]喹啉，含有異喹啉環(huán)的特點(diǎn)。3637從合成化學(xué)觀點(diǎn)來看，這條線路是合理的。但是由于線路較長，收率不高，且使用昂貴試劑，因而不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。1969年Muller等發(fā)表了巴馬汀的合成法。二氫巴馬汀巴馬汀38參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功。39在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計(jì)藥物工藝路線時，還必需和已有的方法對比，并注意對比類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點(diǎn)在于類比和對有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。如諾氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工藝路線比較。404142近年來工藝路線有較大改進(jìn)，由2－氯－4－氨基－5－氟苯甲酸乙酯為起始原料。435.光學(xué)異構(gòu)體藥物的拆分分子中具有手征性中心的藥物，其立體構(gòu)型往往是專一的。所謂手性即不對稱性，在立體化學(xué)中，不能與鏡象疊合的分子。命名：DL（對糖、氨基酸命名比較方便）、RS、dl、＋－。RS命名規(guī)則：遵循一定規(guī)則，把與手性中心相連的四個原子或原子團(tuán)（a，b，c，d）確定一個次序，如a>b>c>d。將次序最小的基團(tuán)（d）指向離開我們的方向（對面），然后觀察剩余基團(tuán)的排列。沿最優(yōu)先基團(tuán)a到b到c，如果是順時針方向排列，則為R型（右），反之S型（左）。44手性對映體的藥效特性之間關(guān)系藥物手性對映體藥效特性關(guān)系有四種情況：異構(gòu)體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬（異丁苯丙酸，Ibuprofen)等，這種情況比較少見。異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬（Dravon);其對映體諾夫特(Novrad)則為鎮(zhèn)咳藥，這種情況也比較少見。一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體無效，這種情況最常見。其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用，例如左旋多巴（Levodopa）的D－異構(gòu)體就與細(xì)胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D－異構(gòu)體與嘔吐的副反應(yīng)有關(guān)。故FDA及我國等都要求藥物必需以光學(xué)純的對映體上市。45手性藥物的制備方法因此，在設(shè)計(jì)這類藥物的工藝路線時，必須同時考慮立體化學(xué)控制和分拆問題。制備方法：不對稱合成難度較大手性源受到資源的限制拆分難度相對容易在制藥工業(yè)中，拆分仍然是目前的主要手段。它可分為四種方法：播種結(jié)晶法形成非對稱異構(gòu)體結(jié)晶拆分法微生物或酶作用下的不對稱分解法色譜分離法46A外消旋體的一般性質(zhì)外消旋體：由等量的對映體相混合而成的混合物，無旋光性。在化學(xué)藥物合成中，若在完全沒有手征性因素存在的分子中，則所得產(chǎn)物（或中間體）是由等量的左旋體（－）與右旋體（＋）組成的外消旋體。外消旋體是由等量的對映體分子組成。在晶態(tài)的情況下，對映體分子之間的晶間力的相互作用有明顯的差異。（＋）分子對（＋）分子的關(guān)系（－）分子對（－）分子的關(guān)系（＋）分子對（－）分子的關(guān)系470100％50（＋）100500％（－）熔點(diǎn)0100％50（＋）100500％（－）溶解度圖2－2外消旋混合物的熔點(diǎn)和溶解度示意圖a外消旋混合物當(dāng)各個對映體的分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大的親和力時，那么只要有一個（＋）－分子進(jìn)行結(jié)晶，則將只有（＋）－分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。典型離子為（±)酒石酸銨鈉鹽480100％50（＋）100500％（－）熔點(diǎn)0100％50（＋）100500％（－）溶解度圖

外消旋化合物的熔點(diǎn)和溶解度示意圖b外消旋化合物當(dāng)一個對映體的分子對其相反的對映體的分子比對其相同種類分子具有較大的親和力時，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計(jì)量學(xué)意義上的真正的化合物。49c外消旋固體溶液在某些情況下，當(dāng)一個外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個對映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的。50區(qū)分方法：加入純的對映體，熔點(diǎn)上升，則為外消旋混合物；熔點(diǎn)下降，則為外消旋混合物；熔點(diǎn)沒有變化，作為外消旋固體溶液。

外消旋混合物為各自獨(dú)立存在的對映體，故可以利用對映體溶解度差異采取誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法。而外消旋混合物和外消旋固體溶液則為完全相同的一種晶體；因此對這兩類消旋體，需要采取先形成非對映異構(gòu)體，再進(jìn)行拆分。51B外消旋體的拆分播種結(jié)晶法：形成非對稱異構(gòu)結(jié)晶拆分法微生物或酶作用下的拆分法色譜分離法52a播種結(jié)晶法又稱誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法，它僅適用于外消旋混合物的拆分。在外消旋混合物過飽和溶液中加入其中一種(+)或(-)純的對映體結(jié)晶作為晶種，則晶體成長并優(yōu)先析出同種對映體結(jié)晶；迅速過濾；再往濾液中加入一定量的外消旋混合物，則溶液中另一種對映體達(dá)到過飽和，一經(jīng)冷卻，該單一對映體便結(jié)晶出來。如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉得到(+)或(-)對映體即單旋體。優(yōu)點(diǎn)不需要拆分劑，操作簡單，生產(chǎn)周期短，母液可以套用多次，因此收率較高。缺點(diǎn)拆分條件控制要求嚴(yán)格，拆分所得光學(xué)異構(gòu)體的純度不夠高。53b形成非對稱異構(gòu)結(jié)晶拆分法本法對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。它是利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（即光學(xué)拆分劑）作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)（如溶解度、熔點(diǎn)和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+)。54

c微生物或酶作用下的拆分法它是利用酶對光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。55

d色譜分離用非對稱化合物作為色譜的吸附劑，有可能使一個外消旋體被拆分為單一的旋光體。例如分子印跡色譜（如基于氫鍵作用）565.3藥物工藝路線的評價與選擇57工藝選擇和評價考慮的方面通過文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點(diǎn)。至于那一條路線更合適當(dāng)?shù)氐那闆r，進(jìn)而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過深入細(xì)致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案（小試）。需要考慮的方面：反應(yīng)類型的選擇合成步驟和總收率原輔材料供應(yīng)原輔材料更換和合成步驟改變58一化學(xué)反應(yīng)類型的選擇如布洛芬的合成路線可有25條之多，每條合成路線中又有不同的化學(xué)反應(yīng)可用來組合。在芳環(huán)上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化學(xué)反應(yīng)可供采用：591)Gattermann反應(yīng)ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH·HClH2OArCHO2)Gattermann-Koch反應(yīng)ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-craf