納米藥物的研究進(jìn)展課件

納米藥物的研究進(jìn)展納米藥物的研究進(jìn)展1主要內(nèi)容1納米藥物的概念和特點(diǎn)2納米藥物的制備方法3納米藥物的檢測與表征4納米藥物的應(yīng)用進(jìn)展5納米藥物存在的問題及其展望主要內(nèi)容1納米藥物的概念和特點(diǎn)2納米藥物的制備方法3納米藥物21納米藥物的概念和特點(diǎn)1.1納米藥物的相關(guān)概念包括藥物、藥物劑型、納米藥物、納米載藥粒子等。1.2納米藥物的特點(diǎn)主要從藥物理化性質(zhì)、體內(nèi)過程、生物效應(yīng)等角度考慮。1.3納米藥物載體的主要類型1納米藥物的概念和特點(diǎn)31納米藥物的概念和特點(diǎn)1納米藥物的概念和特點(diǎn)41.1納米藥物的相關(guān)概念藥物中藥與天然藥物化學(xué)合成藥多肽蛋白類藥物核苷酸類藥物納米藥物納米技術(shù)與藥學(xué)相結(jié)合衍生而出；包括納米藥物晶體和載藥粒子兩類（具有骨架或者囊泡）。藥物劑型劑型包括藥物和輔料；體現(xiàn)的是不同的給藥形式。傳統(tǒng)劑型和新劑型。1.1納米藥物的相關(guān)概念藥物中藥與天然藥物化學(xué)合成藥多肽51.1納米藥物的相關(guān)概念安全性可靠性有效性患者順應(yīng)性藥品要求藥物開發(fā)過程中遇到的問題：藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性低或溶解度小；生物藥劑學(xué)方面的低吸收或生物學(xué)不穩(wěn)定性(酶、pH值)；藥物動力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細(xì)胞屏障等。1.1納米藥物的相關(guān)概念安全性可靠性有效性患者順應(yīng)性藥品61.1納米藥物的相關(guān)概念納米藥物的定義：

指運(yùn)用納米技術(shù)、特別是納米化制備技術(shù)研究開發(fā)的一類新的藥物制劑。微粒尺寸：1nm~1000nm；納米制劑技術(shù)的核心：

其核心是藥物的納米化技術(shù)，包括藥物的直接納米化和納米載藥系統(tǒng)。1.1納米藥物的相關(guān)概念納米藥物的定義：71.1納米藥物的相關(guān)概念納米藥物晶體研究開始于20年代末，藥物僅借助少量的表面活性劑或高分子材料的作用就可達(dá)到穩(wěn)定分散的納米狀態(tài)，含藥量可接近100%；可進(jìn)一步制成適于口服、注射或其它給藥途徑的制劑。載藥材料載藥材料分為兩大類：天然材料，如脂類、糖類、蛋白質(zhì)等；合成的高分子材料，如聚氰基丙烯酸烷酯PACA、聚酯及其衍生物與共聚物。1.1納米藥物的相關(guān)概念納米藥物晶體81.2納米藥物的特點(diǎn)藥物以溶解、分散、包裹、吸附、偶聯(lián)等方式成為納米分散體；藥物的活性成份經(jīng)納米化后，仍以片劑、膠囊、顆粒劑、小針劑、凍干粉針劑、輸液、凝膠劑、貼劑、滴眼劑等常規(guī)制劑形式出現(xiàn)；藥物經(jīng)納米化后，其物理化學(xué)性質(zhì)、物理響應(yīng)性以及生物學(xué)特性如特定分子親合力等發(fā)生了改變，從而影響藥物(ADME)過程和藥代動力學(xué)行為，最有助于增強(qiáng)藥物療效、降低藥物不良反應(yīng)、提高藥物治療指數(shù)、增強(qiáng)制劑順應(yīng)性等。1.2納米藥物的特點(diǎn)藥物以溶解、分散、包裹、吸附、偶聯(lián)等方91.2納米藥物的特點(diǎn)理化性質(zhì)飽和溶解度溶出速率晶型表面親水、疏水性光、電場、磁場、pH、溫度響應(yīng)性抗原－抗體、配體－受體相互作用藥物代謝動力學(xué)和體內(nèi)過程生物黏附性緩釋、控釋特性化學(xué)穩(wěn)定性靶向性透皮膚/粘膜/BBB特性生物利用度長循環(huán)特性生物效應(yīng)療效增強(qiáng)不良反應(yīng)降低治療指數(shù)提高制劑順應(yīng)性增強(qiáng)1.2納米藥物的特點(diǎn)理化性質(zhì)飽和溶解度溶出速率晶型表面親水101.3納米藥物載體的主要類型載藥粒子類型納米脂質(zhì)體固體脂質(zhì)納米粒聚合物膠束納米囊和納米球微乳、亞微乳樹狀大分子無機(jī)納米載體1.3納米藥物載體的主要類型載納米脂質(zhì)體固體脂質(zhì)納米粒聚111.3.1納米脂質(zhì)體具有同生物膜性質(zhì)類似的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)載體，形成的微型泡囊；具有保護(hù)藥物免受降解、提高靶向性、減少毒副作用等特點(diǎn)。1.3.1納米脂質(zhì)體具有同生物膜性質(zhì)類似的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)121.3.2固體脂質(zhì)納米粒主要類脂材料：脂肪酸、脂肪醇、磷脂等；具有一定的緩釋作用；適合于難溶性藥物的包裹，避免藥物降解和泄露。1.3.2固體脂質(zhì)納米粒主要類脂材料：131.3.3納米囊和納米球由各種生物相容性聚合物制成；粒徑在10－1000nm；藥物被包裹在載體膜內(nèi)，稱納米囊；藥物分散在載體基質(zhì)中，稱納米球。1.3.3納米囊和納米球由各種生物相容性聚合物制成；141.3.4聚合物膠束主要材料：兩親性嵌段或接枝共聚物如聚乳酸—聚乙二醇共聚物球形、納米化的兩親性，共聚物的超分子裝載體，粒徑10－100nm。膠團(tuán)中心可包裹疏水藥物，其親水性外殼使膠團(tuán)分散于水中。1.3.4聚合物膠束主要材料：151.3.5其它載體粒子樹狀大分子SiO2介孔型納米粒的形貌TEM

其它載體粒子如:樹狀大分子；微乳、亞微乳；無機(jī)納米載體(例如，納米硅球、碳納米管等）；納米磁球等。1.3.5其它載體粒子樹狀大分子其它載體粒子如:162納米藥物的制備方法2.1納米藥物晶體的制備方法2.2納米載藥粒子的制備方法2.3納米粒載藥和表面修飾2納米藥物的制備方法172.1納米藥物晶體的制備方法表

1納米藥物晶體的制備方法方法種類沉淀法超重力反溶劑沉淀技術(shù)；微流控反應(yīng)技術(shù)；分散法介質(zhì)碾磨法；高壓均質(zhì)法；乳化法乳化擴(kuò)散法超臨界流體結(jié)晶法超臨界溶液的快速膨脹技術(shù)；超臨界反溶劑技術(shù)2.1納米藥物晶體的制備方法表1納米藥物晶體的制備方182.1.1沉淀法藥物首先溶解于良溶劑中，在攪拌下將藥物的良溶劑溶液加入可混溶的非良溶劑中，在藥物過飽和析出過程中控制晶核生成生長速度，可得到納米藥物晶體。超重力反溶劑沉淀技術(shù)：液體在超高重力加速度下以液滴、細(xì)線或薄膜的形態(tài)混合，目前已廣泛用于超細(xì)粉加工和納米材料制備等諸多領(lǐng)域。2.1.1沉淀法藥物首先溶解于良溶劑中，192.1.1沉淀法微流控反應(yīng)技術(shù)納米晶體是高度分散的多相體系，擁有巨大的比表面積，需用穩(wěn)定劑維持穩(wěn)定性。納米粒子的穩(wěn)定性取決于范德華力和靜電斥力疊加后的總效應(yīng)。粒子間距離越大，帶電荷越多，穩(wěn)定性越好。穩(wěn)定劑的作用：一方面使疏水性藥物的表面得到充分潤濕，另一方面利用空間位阻避免粒子聚集。穩(wěn)定劑主要有表面活性劑和親水性高分子材料。2.1.1沉淀法微流控反應(yīng)技術(shù)納米晶體是高度分散的多相體系202.1.2分散法

分散法(disperiontechnology)克服了沉淀法中藥物必須溶于一種溶劑的限制，適用于在水相、有機(jī)相中均難溶的藥物。分散法主要包括介質(zhì)碾磨法和高壓均質(zhì)法兩種。2.1.2分散法212.1.2分散法介質(zhì)碾磨法2.1.2分散法介質(zhì)碾磨法222.1.2分散法高壓均質(zhì)法高壓均質(zhì)機(jī)主要有高壓泵和均質(zhì)閥組成；高壓泵將一定粘度的藥物混懸液吸入泵體并加壓，根據(jù)混懸液粘度和均質(zhì)壓力調(diào)節(jié)閥芯和閥座之間的間隙；藥物粒子高速流動中經(jīng)過剪切、撞擊、和空穴效應(yīng)實(shí)現(xiàn)超細(xì)粉碎。2.1.2分散法高壓均質(zhì)法高壓均質(zhì)機(jī)主要有高壓泵和均質(zhì)232.1.3乳化法和微乳化法先將藥物溶解于與水不混溶的有機(jī)溶劑中制成O/W型乳劑，乳滴內(nèi)相包裹難溶性藥物，制備多相系統(tǒng)。再通過各種方式(如減壓蒸餾、超聲破碎、勻質(zhì)化微流化、對流勻質(zhì)等)將有機(jī)溶劑除去，產(chǎn)物經(jīng)高速離心可得藥物納米粒子。乳化法

具體的方法有：乳化聚合法、乳液自組裝成核法、乳化交聯(lián)法、膜乳化界面聚合法等。2.1.3乳化法和微乳化法先將藥物溶解于與水不混溶的有機(jī)溶242.1.3乳化法和微乳化法

選用與水部分互溶的有機(jī)溶劑(如：乳酸丁酯三醋酸甘油酯等)作為分散劑；制備成乳劑后加水稀釋，使藥物從有機(jī)相向連續(xù)相擴(kuò)散析出；超速離心分離出藥物的納米粒子。微乳化法附注：微乳化法制備藥物納米晶體時(shí)常聯(lián)合應(yīng)用多種穩(wěn)定劑。2.1.3乳化法和微乳化法選用與水部252.1.4超臨界流體結(jié)晶法超臨界流體結(jié)晶法是利用超臨界流體如二氧化碳等與藥物溶液混合后從噴嘴噴出，在幾十微秒內(nèi)形成超細(xì)微粒。通過調(diào)節(jié)壓力、溫度、流量、藥物濃度等參數(shù)，可以控制藥物粒徑大小與晶型。根據(jù)超臨界流體在結(jié)晶過程中發(fā)揮作用的不同，超臨界流體結(jié)晶法主要分為超臨界溶液的快速膨脹技術(shù)和超臨界反溶劑技術(shù)。當(dāng)藥物在超臨界流體中溶解較差時(shí)，可加入乙醇、丙酮等夾帶劑提高其溶解度，并調(diào)節(jié)粒子間的相互作用。2.1.4超臨界流體結(jié)晶法262.1.5與高壓均質(zhì)法結(jié)合的方法

1沉淀法通過剪切、碰撞或空穴效應(yīng)“鞏固”其晶體形態(tài)。2乳化法應(yīng)用乳化法時(shí)，通常需將初乳液經(jīng)高壓均質(zhì)制得均勻的小乳滴；或在藥物析出結(jié)晶后再經(jīng)高壓均質(zhì)作用增加最終產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性。3噴霧干燥或冷凍干燥藥物經(jīng)噴霧干燥或冷凍干燥后成為微米級的藥物晶體，再將其分散在含有穩(wěn)定劑的水溶液中經(jīng)高壓均質(zhì)后可得到納米藥物晶體。4碾磨法一些硬度較大的藥物可先經(jīng)短時(shí)間的介質(zhì)碾磨預(yù)處理成粒徑0.6～1.5μm的粒子，再通過高壓均質(zhì)進(jìn)一步降低粒徑和粒徑分布，提高納米晶體的長期穩(wěn)定性。2.1.5與高壓均質(zhì)法結(jié)合的方法

1沉淀法通過272.2納米粒的制備方法分散法粉碎法化學(xué)反應(yīng)法3類制備方法廣泛應(yīng)用的方法：超臨界技術(shù)乳液聚合法凝聚分散法高壓均質(zhì)法熔融分散法溶劑蒸發(fā)法乳化/溶劑擴(kuò)散法2.2納米粒的制備方法分散法粉碎法化學(xué)反應(yīng)法3廣泛應(yīng)用的方282.2納米藥物載體的制備方法表2

納米載藥粒子常用制備方法種類主要制備方法可能主要缺陷納米脂質(zhì)體超聲分散法；逆相蒸發(fā)法等；包封率低；易破裂；藥物易滲漏；重復(fù)性差；體內(nèi)不穩(wěn)定；釋藥快等；固體脂質(zhì)納米粒高壓乳勻法；微乳法等；納米囊和納米球沉淀法；乳化-溶劑揮發(fā)法等；聚合物膠束乳化法等。2.2納米藥物載體的制備方法表2納米載藥粒子常用制備方法292.3納米粒載藥和表面修飾載藥方法：

包括

吸附、包合、復(fù)合、溶解、分散、包裹、偶聯(lián)等手段。表面修飾材料：PEG、PEO、poloxamer；

多糖包括殼聚糖、環(huán)糊精等；

表面活性劑如聚山梨酯等。

以改善載藥量、提高靶向性和治療效果。

2.3納米粒載藥和表面修飾載藥方法：303納米藥物的檢測與表征技術(shù)方法粒度范圍檢測依據(jù)的性質(zhì)或效應(yīng)單一顆粒的粒度及當(dāng)量徑顆粒群的粒度分布及平均粒徑*光子相關(guān)光譜（PCS）2nm~3μmRayleigh-Gans-Mie激光散射光強(qiáng)平均徑透射電鏡（TEM、STEM、AEM、HREM）1nm~5μm顆粒投影像的某種尺寸或某種相當(dāng)尺寸投影圓當(dāng)量徑；（定方向徑（Feret徑）；等方向等分徑（Martin徑）個(gè)數(shù)平均徑掃描探針顯微技術(shù)（SPM）（包括STM、FIM、MFM等）1nm~100μm探針針尖與樣品之間產(chǎn)生局域場的電子隧道效應(yīng)表3納米粒子的粒度及粒度分布檢測方法3納米藥物的檢測與表征技術(shù)方法粒度范圍檢測依據(jù)的單一顆粒的313納米藥物的檢測與表征掃描電鏡（SEM）5nm~10μm顆粒投影像的某種尺寸或某種相當(dāng)尺寸投影圓當(dāng)量徑；（Heywood徑）定方向徑（Feret徑）；等方向等分徑（Martin徑）個(gè)數(shù)平均徑X射線小角散射5nm~100nm顆粒對X光的散射同效應(yīng)的球直徑平均體積（質(zhì)量）徑；個(gè)數(shù)平均徑氣體吸附**（BET）1nm~10m（0.01m2/g）氣體分子在顆粒表面的吸附比表面積當(dāng)量徑技術(shù)方法粒度范圍檢測依據(jù)的性質(zhì)或效應(yīng)單一顆粒的粒度及當(dāng)量徑顆粒群的粒度分布及平均粒徑*續(xù)表3納米藥物的檢測與表征掃描電鏡5nm~10μm顆粒投影像的324納米藥物的應(yīng)用進(jìn)展作為生物大分子的載體,改善難溶性藥物的口服吸收效果；提高生物利用度,減少用藥量,減輕或消除毒副作用；靶向和定位釋藥；實(shí)現(xiàn)藥物緩、控釋。4納米藥物的應(yīng)用進(jìn)展作為生物大分子的載體,改善難溶性藥物33NDDS企業(yè)已上市藥物脂質(zhì)體Elan、ALZA、GileadScience、MikaPharm、Poli、Mundipharm、INEX、Skyepharma、Liposome、ThreeRiverPharmaceutics等公司兩性霉素、阿霉素、柔紅霉素、肝素、聚維酮碘等聚合物膠束Bristol-MyersSquibb、SamyangGenex、TheraCour、QBILifeSciences等公司固體脂質(zhì)納米粒SkyePharm、PharmSol、Pharma