輔助內(nèi)泌治療時(shí)長(zhǎng)的探討課件

5年輔助內(nèi)分泌治療是否足夠？后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的策略與證據(jù)誰(shuí)更需要后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療內(nèi)容概要5年輔助內(nèi)分泌治療是否足夠？?jī)?nèi)容概要1ER+與ER-乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間趨勢(shì)不同/seerstatER+與ER-乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)間趨勢(shì)不同http://se2TAM輔助治療5年后，

患者仍存在復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet2011;378:771–84疾病復(fù)發(fā)乳腺癌死亡TAMAfterTAMTAMAfterTAM12%13%3%9%TAM輔助治療5年后，

患者仍存在復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)Early3后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的策略與證據(jù)0-5年5年TAMTAM→AI共5年5年AI5-10年5年TAM5年AITAMAITAMTAMAIATLAS,aTTomMA.17,NASBPB33,ABCSG6a0y5y10y可行策略現(xiàn)有證據(jù)后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的策略與證據(jù)0-5年5年TAMTAM→AI45年輔助內(nèi)分泌治療是否足夠？后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的策略與證據(jù)5年TAM后治療策略2-3年TAM→3-2年AI后治療策略5年AI后治療策略誰(shuí)更需要后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療內(nèi)容概要5年輔助內(nèi)分泌治療是否足夠？?jī)?nèi)容概要5NSABPB-14：淋巴結(jié)陰性患者，

5年TAM輔助治療結(jié)束后延長(zhǎng)TAM治療無(wú)益Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684-690.無(wú)病生存（DFS）：TAM組劣于對(duì)照組（p=0.03）無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）:兩組間不存在差異（p=0.13）1061009080706050Year%#atrisk569583531527491472229209531527491472229209554560529528257239P=0.03PlacTam569583137#Pts.#Evenis47#EvenisP=0.13P=0.07Disease-FreeSurvivalRelapse-FreeSurvivalSurvival3457#Deaths39012345670123456701234567ER+LN-中位隨訪81個(gè)月NSABPB-14：淋巴結(jié)陰性患者，

5年TAM輔助治療結(jié)6NSABPB-14：安全性評(píng)價(jià)延長(zhǎng)使用TAM可導(dǎo)致其他疾病風(fēng)險(xiǎn)增加子宮內(nèi)膜癌缺血性心臟病腦血管事件等Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684-690.NSABPB-14：安全性評(píng)價(jià)延長(zhǎng)使用TAM可導(dǎo)致其他疾病710年TAMvs5年TAM新證據(jù)接受輔助TAM治療5年他莫昔芬20mgpoQD*5年終止內(nèi)分泌治療乳腺癌特異死亡率(10yvs5y)ATLASaTTom聯(lián)合分析5-9y0.92（0.77-1.09）1.08（0.85-1.38）0.97（0.84-1.15）10+y0.75（0.63-0.90）0.75（0.63-0.90）0.75（0.65-0.86）所有年份0.83（0.73-0.94）0.88（0.74-1.03）0.85（0.77-0.94）GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.ATLAS(N=12894；ER+N=6846）aTTom(N=6934)子宮內(nèi)膜癌（10yvs5y）ATLAS：3.1%vs1.6%aTTom：2.9%vs1.3%10年TAMvs5年TAM新證據(jù)接受輔助TAM他莫昔810年TAMvs5年TAMMETA分析Al-MubarakM,etal.2014PLoSONE9(2):e88238.亞組人群HR（95%CI）ER+0.85（0.72-1.00）LN-0.93（0.76-1.14）LN+0.76（0.63-0.92）10年TAMvs5年TAMMETA分析Al-Mub910年TAM治療小結(jié)延長(zhǎng)術(shù)后輔助TAM治療至10年，隨訪5年無(wú)明顯獲益，延長(zhǎng)隨訪10年后產(chǎn)生RFS獲益長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率升高他莫昔芬10年輔助治療明顯降低復(fù)發(fā)率及乳腺癌相關(guān)死亡率，但在治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，避免子宮內(nèi)膜癌及血栓相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生10年TAM治療小結(jié)延長(zhǎng)術(shù)后輔助TAM治療至10年，隨訪10MA.17研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：OS/安全性/生活質(zhì)量

亞組研究：骨密度（BMD）/骨標(biāo)記物、血脂譜隨機(jī)分組a他莫昔芬安慰劑qdb來(lái)曲唑2.5mgqda近5年的輔助治療5年后續(xù)輔助治療0-3

個(gè)月n=2575n=2582an=2575(療效),2154(安全性);bn=2582(療效),2145(安全性)Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.確診乳腺癌(N=5157)絕經(jīng)后ER+和/或PgR+任何淋巴結(jié)狀態(tài)ECOGPS：0-2在隨機(jī)分組時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)MA.17研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：DFS隨機(jī)分組a他莫昔芬安慰劑11MA.17早期和最終分析早期分析1中位隨訪：27.5個(gè)月DFS：HR:0.61;P<0.001OS：HR:0.76;P=0.25最終分析2中位隨訪：30個(gè)月DFS：HR=0.58；P<0.001DDFS：HR=0.60；P<0.002OS:HR=0.82；P=0.31.Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793.2.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.MA.17早期和最終分析早期分析1最終分析21.Gosse12他莫昔芬N=51875年中位隨訪時(shí)間(月)30月ITT分析64月ITT分析來(lái)曲唑n=25932003年10月，MA17試驗(yàn)中期分析公布，文章公開發(fā)表在NEnglJMed上由于來(lái)曲唑的卓越療效，試驗(yàn)提前揭盲，隨后2/3的安慰劑組患者換藥來(lái)曲唑治療0-3個(gè)月RGossetal.JClinOncol.2008;26:1948.安慰劑n=2594MA17研究提前揭盲，2/3的安慰劑組患者換來(lái)曲唑治療

來(lái)曲唑(PLAC-LET)n=1579

來(lái)曲唑n=2457

安慰劑(PLAC)

n=80454月ITT分析27.5月ITT分析揭盲他莫昔芬5年中位隨訪時(shí)間(月)30月64月來(lái)曲唑n=13MA.17揭盲后ITT分析中位隨訪54個(gè)月中位隨訪64個(gè)月HR(95%CI)

來(lái)曲唑vs安慰劑

P值*HR(95%CI)

來(lái)曲唑vs安慰劑

P值*DFSDDFSOSCBC0.64(0.52-0.79)0.76(0.58-0.99)1.00(0.78-1.27)0.61(0.38-0.98)0.000030.0450.97

0.0370.68 (0.56-0.83)0.81 (0.63-1.03)0.98 (0.78-1.22)0.61 (0.39-0.97)0.00010.0890.8280.033bUpdateofIngleetal.JClinOncol.2006;24(18S):15s.Abstract549.HR=風(fēng)險(xiǎn)比；CI=可信區(qū)間;DFS=無(wú)病生存；DDFS=無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存；OS=總生存

；CBC=對(duì)側(cè)乳腺癌盡管2/3的安慰劑組的患者轉(zhuǎn)為來(lái)曲唑治療，仍然可以看到初始來(lái)曲唑組的療效優(yōu)勢(shì)a多變量分析；包括所有因素的分層Cox回歸分析b包括試驗(yàn)分層因素（受體狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、之前接受的輔助化療）的分層時(shí)序檢驗(yàn) Ingleetal.AnnOncol.2008;19:877.MA.17揭盲后ITT分析中位隨訪54個(gè)月中位隨訪64個(gè)月H14結(jié)論:來(lái)曲唑后續(xù)強(qiáng)化顯著改善DFS，DDFS對(duì)揭盲后安慰劑組2/3患者轉(zhuǎn)用來(lái)曲唑進(jìn)行IPCW、SCC校正還原后顯示OS獲益MA.17長(zhǎng)期隨訪：校正交叉換藥的分析結(jié)果N=樣本量;E=分析時(shí)的事件數(shù)JinH,Tu,ZhaoN,ShepherdL,GossPJClinOncol30:718-721ShaoJ,etal.StatMed.2005Jun30;24(12):1783-90.ITT:意向治療分析結(jié)果IPCW：逆刪失概率加權(quán)法SCC,由Shao,Chang,和Chow提出的統(tǒng)計(jì)方法結(jié)論:MA.17長(zhǎng)期隨訪：校正交叉換藥的分析結(jié)果N=樣本量15后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療阿那曲唑同樣有效改善DFS依西美坦療效尚不確切EXETAMPLA5年5年RNSABPB-33ANATAMNoTreatmentABCSG-6aTAM+AGR研究對(duì)比N中位隨訪（月）DFSTTDR/DDFSOSABCSG-6aANAvs不治療85662.3HR0.62P=0.031HR0.53P=0.034HR0.89P=0.57NSABPB-33EXEvsPLA159830RR0.68P=0.07RR0.69P=0.13P=NS1.JakeszR,etal,JNatlCancerInst2007;99:1845–1853.2.MamounasEP,etal,JClinOncol2008;26:1965–1971.后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療阿那曲唑同樣有效改善DFS依西美坦療效尚不165年TAM后，延長(zhǎng)TAM與5年AI比較ATLASaTTomMA17DFS開始獲益時(shí)間≥10年7~9年約7年LetrozolePlaceboAI的效果相對(duì)更明顯5年后就可以看到兩組差異兩組的DFS曲線隨時(shí)間分離Ingleetal.BreastCancerResTreat.2006;99:295.5年TAM后，延長(zhǎng)TAM與5年AI比較ATLASaTTom175年輔助內(nèi)分泌治療是否足夠？后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的策略與證據(jù)5年TAM后治療策略2-3年TAM→3-2年AI后治療策略5年AI后治療策略誰(shuí)更需要后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療內(nèi)容概要5年輔助內(nèi)分泌治療是否足夠？?jī)?nèi)容概要182-3年TAM→3-2年AI，延長(zhǎng)AI滿5年指南觀點(diǎn)TAM2-3年→5年AI（證據(jù)級(jí)別2B）TAM2-3年后接受5年的AI治療,輔助內(nèi)分泌治療時(shí)長(zhǎng)共7-8年(類別:循證依據(jù),證據(jù)質(zhì)量:高,推薦級(jí)別:強(qiáng))1.NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:BreastCancer.V.1.20162.JClinOncol32:2255-22692-3年TAM→3-2年AI，延長(zhǎng)AI滿5年指南觀點(diǎn)TAM2195年輔助內(nèi)分泌治療是否足夠？后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的策略與證據(jù)5年TAM后治療策略2-3yTAM→3-2yAI后治療策略5年AI后治療策略誰(shuí)更需要后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療內(nèi)容概要5年輔助內(nèi)分泌治療是否足夠？?jī)?nèi)容概要202015ASCO：LATERtrial研究設(shè)計(jì)：開放，隨機(jī)對(duì)照III期研究首要研究終點(diǎn)：浸潤(rùn)性乳腺癌事件（invasivebreastcancerevent）：包括原發(fā)，或局部、區(qū)域、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，及對(duì)側(cè)乳癌入組患者絕經(jīng)后ER+&/orPR+早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療至少4年輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束超過(guò)12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)新發(fā)乳腺癌ITT人群：N=360中位隨訪事件:3yrs隨機(jī)分層淋巴結(jié)狀態(tài):N+/N-/未知輔助內(nèi)分泌:SERM/AI/Other來(lái)曲唑5years觀察5years入組時(shí)間:2007年5月-2012年3月AI:aromataseinhibitorSERM:selectiveoestrogenreceptormodulatorAET:adjuvantendocrinetherapyLET:letrùzùle2.5nigdailypoOther:ovarianfunctionsuppressionorsequential/combinationAlandSERMRANDOMISATIONN=181N=179Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial研究設(shè)計(jì)：開放，隨212015ASCO：LATERtrial基線條件輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束到入組（無(wú)治療間期）的中位時(shí)長(zhǎng)為2.7年觀察組來(lái)曲唑組全部(N=179)(N=181)(N=360)中位年齡64y65y64.3y腫瘤大小>2cm35.2%26.5%30.9%腫瘤級(jí)別1級(jí)27.9%32.6%30.3%2級(jí)57.5%47.5%52.5%3級(jí)13.4%16.6%15.0%腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性35.8%32.0%33.9%腫瘤大于2cm和/或腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性54.2%42.5%48.3%輔助內(nèi)分泌治療僅用AI11.7%10.5%11.1%僅用SERM51.4%49.7%50.6%其他a36.9%39.8%38.3%既往化療48.6%41.4%45.0%輔助內(nèi)分泌結(jié)束到隨機(jī)入組時(shí)間>5年24.6%19.9%22.3%輔助內(nèi)分泌結(jié)束到隨機(jī)入組中位時(shí)間（范圍）2.9y2.6y2.7y(1-13.4)(1-16.1)(1-16.1)中位輔助內(nèi)分泌治療時(shí)長(zhǎng)(范圍)5.0y5.0y5.0y(3.4-16.2)(4.0-12.8)(3.4-12.8)Table1.Baselinecharacteristics.aovarianfunctionsuppression,combinationorsequentialSERM/aromataseinhibitor部分患者5年輔助內(nèi)分泌治療含有芳香化酶抑制劑2015ASCO：LATERtrial基線條件輔助內(nèi)分泌222015ASCO：LATERtrial結(jié)果LET明顯降低了浸潤(rùn)性乳腺癌事件及無(wú)病生存事件的發(fā)生率觀察(N=179)來(lái)曲唑(N=181)全部(N=360)Diff,p-value(95%Cl)a(N)%(N)%(N)%浸潤(rùn)性乳腺癌事件15(8.4%)2(1.1%)17(4.7%)7.3%,0.001(2.9%,11.6%)局部復(fù)發(fā)2(1.1%)US2(0.6%)-區(qū)域復(fù)發(fā)1(0.6%)-1(0.3%)-遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)S(4.5%)1(0.6%)9(2.5%)-區(qū)域及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)1(0.6%)-1(0.3%)-對(duì)側(cè)原發(fā)乳腺癌3(1.7%)1(0.6%)4(1.1%)-無(wú)病生存（DFS）事件21(11.7%)11(6.1%)32(8,9%)5.6%,0.06(-0.2%,11.5%)新發(fā)乳腺癌15(8.4%)2(1.1%)17(4.7%)-其他原發(fā)癌6(3.4%)8(4.4%)14(3.9%)-無(wú)復(fù)發(fā)或其他原發(fā)癌的死亡-1(0.6%)1(0.3%)-死亡4(2.2%)3(1.7%)7(1.9%)0.5%,0.70(-2.3%,3.4%)乳腺癌2(1.1%)-2(0.6%)-非乳腺惡性腫瘤-3(1.6%)2(0.S%)-腦卒中1(0.6%)-1(0.3%)-其他1(0.6%)-1(0.3%)-Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial結(jié)果LET明顯降低232015ASCO：LATERtrial不良反應(yīng)LET較無(wú)治療的對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率并沒有明顯升高骨痛及高血壓，骨折等發(fā)生率，還略低于觀察組Observation(N=181)Letrozole(N=176)終點(diǎn)觀察不良反應(yīng)Grade1Grade≥2Grade1Grade≥2潮熱33.7%8.3%38.6%15.9%關(guān)節(jié)痛37.0%26.5%40.3%133.0%關(guān)節(jié)僵硬25.4%12.1%30.7%18.1%肌痛12.2%6.6%23.9%9.1%骨痛9.4%6.7%7.4%6.8%骨質(zhì)疏松54,7%9.6%59.1%11.7%其他不良反應(yīng)（≥3級(jí)）高血壓-23.8%-17.0%肥胖-33.7%-33.0%骨折-1.7%-0.0%Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial不良反應(yīng)LET較無(wú)242015ASCO：LATERtrial結(jié)論部分入組患者接受過(guò)含有芳香化酶抑制劑的輔助內(nèi)分泌治療，提示延長(zhǎng)AI輔助治療時(shí)間超過(guò)5年可進(jìn)一步獲益LET較觀察組，在輔助內(nèi)分泌結(jié)束將近3年后，再次開始用藥，仍然有效降低了浸潤(rùn)性乳腺癌相關(guān)事件的發(fā)生期待后續(xù)強(qiáng)化輔助治療的研究結(jié)果MA-17R、NSABP-B42Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial結(jié)論部分入組患者接25AI治療時(shí)長(zhǎng)超過(guò)5年是否可帶來(lái)更大獲益多個(gè)研究正在進(jìn)行AI治療時(shí)長(zhǎng)超過(guò)5年是否可帶來(lái)更大獲益多個(gè)研究正在進(jìn)行265年輔助內(nèi)分泌治療是否足夠？后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的策略與證據(jù)5年TAM后治療策略2-3yTAM→3-2yAI后治療策略5年AI后治療策略誰(shuí)更需要后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療內(nèi)容概要5年輔助內(nèi)分泌治療是否足夠？?jī)?nèi)容概要27如何確定后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的目標(biāo)人群具有較高的遠(yuǎn)期（5-10y）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)簡(jiǎn)單的臨床指標(biāo)Age,LN,Size,Grade整合多個(gè)臨床病理數(shù)據(jù)的測(cè)評(píng)系統(tǒng)Adjuvant！OnlinePREDICT分子表達(dá)譜工具PAM50risk‐of‐recurrence(ROR)scoreBCI（breastcancerIndex）EndoPredict保證較充分的內(nèi)分泌治療敏感性ER/PR表達(dá)的影響如何確定后續(xù)強(qiáng)化內(nèi)分泌治療的目標(biāo)人群具有較高的遠(yuǎn)期（5-1028遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)-臨床病理指標(biāo)LN+及T2-3期腫瘤具有較高的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)FromATACN=940JNatlCancerInst;2013;105:1504–1511遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)-臨床病理指標(biāo)LN+及T2-3期腫瘤具有較高的遠(yuǎn)29淋巴結(jié)陽(yáng)性患者HR0.61*(95%CI,0.45-0.84)HR0.53*(95%CI,0.36-0.78)HR0.61*(95%CI,0.38-0.98)所有患者DFS*HR0.58;P<0.001DistantDFS*HR0.60;P<0.002OSHR0.82;P=0.3淋巴結(jié)陰性患者HR0.45*(95%CI,0.27-0.75)HR0.63(95%CI,0.31-1.27)HR1.52(95%CI,0.76-3.06)MA17試驗(yàn)：淋巴結(jié)陽(yáng)性患者獲益更明顯*來(lái)曲唑的臨床獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.UpdateofGossetal.JClinOncol.2004;22(suppl):847.

Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.Dodwell.CancerTreatmentReviews(2008)34,137–144OS：淋巴結(jié)陰性并未轉(zhuǎn)換為OS獲益，可能與這組人群預(yù)后較好，死亡事件少有關(guān)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者HR0.61*HR0.53*HR0.6130MA.17：絕經(jīng)前、后患者后續(xù)強(qiáng)化均獲益，

絕經(jīng)前婦女獲益更多HR=0.25P<0.0001

HR=0.69P=0.00084244652157212075