2020晚期胃癌的新輔助治療策略(完整版)

2020晚期胃癌的新輔助治療策略(完整版)胃癌是全球發(fā)病率高、預后差的疾病。據(jù)2018年全球癌癥報告顯示，中國每年新發(fā)胃癌病例約占全球所有新發(fā)病例數(shù)的45%以上，因胃癌死亡人數(shù)占全球總死亡人數(shù)50%以上。盡管外科手術(shù)和綜合治療取得了顯著的進展，但復發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是GC的主要死亡原因。因此，新輔助治療的概念應運而生。新輔助治療包括化療和/或放療，目前已越來越多地與手術(shù)結(jié)合用于局部AGC甚至早期GC。研究顯示，新輔助治療可提高R0手術(shù)切除率，降低遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)率，通過降低腫瘤分期提高患者的生存率。不過，具體其方案、最佳治療周期和組織學應答評價尚未明確，其適應證、可行性和長期生存效益仍存在爭議。本文將主要介紹AGC新輔助療法的現(xiàn)狀和未來的挑戰(zhàn)。各國際指南推薦的不同新輔助治療適應證及策略如表1所示。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南建議對臨床分期為T2N0-3M0的可切除GC患者進行新輔助化療或放化療。歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）指南則建議將順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的新輔助化療方案用于所有臨床分期>T2M0的可切除GC患者。而在日本，由于胃癌篩查十分普遍，大多數(shù)患者在早期就已被確診，因此，2018年日本胃癌協(xié)會（JGCA）發(fā)布的第5版治療指南刪除了新輔助化療方案，同時JGCA也在等待新的臨床結(jié)果公布。提高R0切除率、降低復發(fā)和轉(zhuǎn)移率已成為治療晚期胃癌的主要目標。新輔助治療作為一種新的治療策略，可以提高手術(shù)切除率，降低遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)率，從而提高患者的生存率。然而，新輔助治療的具體方案、最佳治療周期和組織學應答評價尚未明確，其適應證、可行性和長期生存效益仍存在爭議。因此，未來需要更多的臨床研究來進一步探索新輔助治療在治療晚期胃癌中的作用。韓國的GC發(fā)病率與日本相似。根據(jù)2019年3月發(fā)布的韓國指南，若考慮進行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，則不能選擇用于潛在可切除GC的新輔助化療。而中國臨床腫瘤學會（CSCO）的GC診療指南建議對T3-4N1-3M0期局部AGC進行新輔助化療。新輔助化療自1990年代以來已在臨床上獲得應用。目前已有大量評估新輔助化療或不同化療方案療效的臨床研究。其中，2006年的MAGIC試驗是一重大轉(zhuǎn)折點。這一試驗證實了GC新輔助化療的療效。該試驗將503例患者隨機分為新輔助化療組和單純手術(shù)治療組。前者采用ECF方案化療，術(shù)前、術(shù)后各3個療程。結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，新輔助化療顯著增加了R0切除率（79%vs.70%），減小了腫瘤大?。═1/T252%vs.37%）和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0/N184%vs.71%）。此外，圍手術(shù)期方案提高了受試者總生存（OS）率和無進展生存（PFS）率。在法國FFCD9703試驗中，將224名患者隨機分為新輔助化療組（5-氟尿嘧啶[5-Fu]+順鉑，2-3個療程）和對照組（僅手術(shù)）。與對照組相比，新輔助化療組的R0切除率（84%vs.73%，P=0.04）、OS改善（38%vs.24%，P=0.02）和5年無病生存期（DFS）（34%vs.19%，P=0.01）優(yōu)勢顯著。然而，MAGIC和FFCD9703試驗的局限性在于，納入的受試者包括食管下段腺癌和食管胃結(jié)合部癌患者，后二者僅建議進行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，但不建議進行標準手術(shù)。此外，D2手術(shù)切除率低，不能證明新輔助化療在接受D2淋巴結(jié)清掃術(shù)患者中的價值。為了進一步證實新輔助化療在接受D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的GC患者中的療效，一個歐洲癌癥研究小組開展了幾項研究，如EORTC40954和FLOT。與ECF或ECX（表柔比星+順鉑+卡培他濱）相比，F(xiàn)LOT方案提高了R0切除率并改善了OS和DFS。這些結(jié)果證實了FLOT作為胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌圍手術(shù)期治療的新標準療法是有效的。研究表明，對于AGC患者，術(shù)前新輔助放化療可以提高R0切除率，降低遠端轉(zhuǎn)移和復發(fā)率，并通過降低原發(fā)腫瘤分期，特別是pCR來提高患者的生存率。此外，這種治療策略是安全且可耐受的。除了傳統(tǒng)的化療方案，靶向藥物也被納入新輔助治療。針對HER2陽性的局部進行性GC，曲妥珠單抗聯(lián)合化療已被證明非常有效。此外，還有其他方案的GC新輔助靶向治療，包括雷莫蘆單抗、阿帕替尼和西妥昔單抗等。miRNA靶向藥也在腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中顯示出重要作用。亞洲和歐洲國家存在治療策略上的顯著差異，主要原因是各國對GC的篩查程序不同。新輔助化療已成為歐美國家治療胃癌的標準策略，但在亞洲國家中，S-1治療胃癌是安全有效的。一些學者反對GC新輔助治療，認為它只是彌補了淋巴結(jié)清掃范圍的不足。但一些臨床試驗表明，新輔助治療更有益于淋巴結(jié)清掃范圍不足的患者。CROSS等臨床試驗證實了新輔助放療和化療在食管胃結(jié)合部癌中的作用。亞洲患者人群中食管胃結(jié)合部癌的比例相對低于歐美，但回顧性研究表明，食管胃結(jié)合部癌患者更有可能從新輔助治療中獲益。盡管研究表