侵襲性真菌感染診斷治療新進(jìn)展

天津市人民醫(yī)院ICU田卓民真菌感染是目前臨床很常見(jiàn)的疾病，但許多醫(yī)生不認(rèn)識(shí)。既使在臨床上遇到（如從各種細(xì)菌學(xué)檢查報(bào)告得到的信息），對(duì)其治療不知所措。鑒于對(duì)此類疾病治療的好壞直接影響病人的預(yù)后，在，我侵襲菌的治題加的興趣考?xì)g迎提出批評(píng)共同。1.真菌1.1概念真菌屬微生物范疇，基本形態(tài)為多細(xì)胞絲狀分枝 （菌絲）及孢子。按感染類型分類，可分為病性和致菌原菌菌具病致真（皮癬菌?。┖蜕畈空妫椗K器菌）。條件致病真菌：本身不致病，如存在于口腔腸道量孢子或空氣的孢，在機(jī)體疫力吸入大量孢子或大量應(yīng)用廣譜抗生素后，正常菌群失調(diào)，真菌大量繁殖，并發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，形成菌絲體，釋放毒素，破壞組織產(chǎn)生疾病。1.2真菌分類：?jiǎn)渭?xì)胞真菌，細(xì)胞呈圓形或橢圓形，不產(chǎn)菌絲，包括酵母菌和類酵母樣菌。酵母菌是由母細(xì)胞以芽生方式繁，新隱菌而酵樣菌芽方繁，不離細(xì)胞延長(zhǎng)芽體稱為絲稱假絲母為念。多胞，狀菌孢成要菌霉霉等雙相真即真在不環(huán)件生酵或狀兩態(tài)條件改變而互變，如組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、馬爾尼菲青霉菌等。細(xì)菌樣真菌，如放線菌、諾卡菌屬淺部真菌：侵犯角蛋白組織如甲、毛發(fā)、皮膚角質(zhì)層表面的癬菌以及粘膜的念珠菌。深部真菌：多由于外傷所致，可由許多種真菌引起。系統(tǒng)性真菌：侵犯粘膜、皮下組織、內(nèi)臟的真菌。（1組織胞漿菌、球、副、菌菌。（2件部真情力常病，疫受損或喪失了常皮功發(fā)的感。有菌珠曲、毛菌在深部真菌病中病性菌感染占要地位。.2.條件致病真感染的途：外源感染，如吸：環(huán)境空、埃土壤），白色念珠菌（鳥(niǎo)禽和哺乳動(dòng)排泄物），隱球菌存在糞，菌孢子存于物皮毛、書(shū)、料中經(jīng)吸吸入。食物醫(yī)務(wù)人員的手內(nèi)源感：人體正菌群如色念菌），由于某原因致群調(diào)而感染 （肺），內(nèi)源性染散血行。3. 侵襲真感染3.1定義：侵襲性真菌病真菌侵犯無(wú)菌組織并經(jīng)病理學(xué)或菌定量（ >10萬(wàn)/1克組織）證實(shí)。真菌血癥（）自血培分出菌。散真?。和徽媲侄喾青徑鞴?。系統(tǒng)性真菌感染：為一類由真菌引起的，侵犯深部臟器和 /或血液的嚴(yán)重感染。3.2導(dǎo)致侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素主要指糖尿病腎臟病肝臟病慢性阻塞性肺病血液病惡性腫瘤、紅滋病等。血病尤是性胞少常念、染惡液的菌感染率高報(bào)在255例肺毛霉菌病中，惡性血液病占35.5%；在艾滋病者中，念珠菌感染占85-90%,隱球菌感染占10-15%曲霉菌感染占1-6%急性肝衰竭者念珠菌感染率938%曲霉菌感率6.2%。許多展國(guó)家，愛(ài)滋病者新型隱球腦炎次于核腦炎，為第2。間＞》3，94念珠菌引起的菌血癥曾接受廣譜抗生素治療,78例真菌感染臨床分析資料顯示應(yīng)用抗菌藥物（主要是三代頭孢菌素、泰能，用藥時(shí)間平均5.2天后，發(fā)生的真菌感染占同期感染的60.9%，其中，白念感染占60.6%留置深脈導(dǎo)管、氣管管、尿管及各引流管等，使受破壞，血管上皮損傷，即增加了珠菌附著的機(jī)；營(yíng)養(yǎng)液輸入進(jìn)念珠菌生長(zhǎng) ,一般認(rèn)為，深靜脈導(dǎo)留置＞48h，真菌性敗血癥的生率為 1%以念珠菌屬為主。機(jī)制：抑制炎癥反應(yīng)，減弱吞噬細(xì)胞功能，穩(wěn)定PMs溶膜止釋使細(xì)胞體出減，延緩維及傷修影巴結(jié)功， 抗生少主抗原—體應(yīng)低抑了擾的成活。見(jiàn)器移及性瘤者在官移植感如1998年美國(guó)器管移植真菌感染率分別為腎移植0%-20、肝移植4%-42、心肺移植10%-35、胰腺6%-38、小腸移植33%-53%ICU:入住ICU使真菌感染率明顯增加的原因?qū)嶋H上不是ICU本身，而大部分與上述情況有關(guān)，即手術(shù)創(chuàng)傷、嚴(yán)重疾病、廣譜抗生素應(yīng)用、導(dǎo)管留置等。念珠菌仍然是最常見(jiàn)病原菌，據(jù)上海瑞金醫(yī)院SICU統(tǒng)計(jì)，真菌感染率26.7%，其中白念80，真菌血癥占40。4.侵襲真菌感染流?。?.1美國(guó)敗血癥病因變化趨勢(shì):圖1.1981年-92年國(guó)例引勢(shì)圖 圖2.美國(guó)非艾滋病患者致死性真菌感染的發(fā)生率與菌毒，界適人境長(zhǎng)菌多否成，要取決主的免近年滋疫功的增植制免疫功能的醫(yī)普及，SFI迅在國(guó)已成或第五常見(jiàn)性圖2顯示兩種主要真菌病——念珠菌病和曲霉菌病在美國(guó)非艾滋病患者中的發(fā)病情況，可見(jiàn)，這兩種疾病的發(fā)病率都有增高的趨勢(shì)，而進(jìn)入上世紀(jì) 90年代后，曲霉菌病發(fā)病率上升的速率增加很快。4.2我國(guó)侵襲性真菌感染發(fā)病率:近年來(lái)我國(guó)院內(nèi)侵襲性真菌感染發(fā)病率也日趨增高據(jù)中華醫(yī)學(xué)雜志2003年3月第83卷第5期報(bào)道，圖

在149菌中，134例為侵襲性真菌感染，最后5年5例襲.近年來(lái)我國(guó)院內(nèi)侵襲性真菌感染的發(fā)病率日趨增高

圖35.常見(jiàn)的侵性菌染5.1常見(jiàn)的侵襲性真菌感染包括念珠菌病、曲霉病、隱球菌病和組織胞漿菌病。5.2真菌感染部位:全身廣泛組織器官均可發(fā)生，即下呼吸道（肺部）、消化道（包括口腔、食管、腸道）、中樞系） 性））、。6.侵襲真菌感染診：診斷以括為一個(gè)字“難。侵襲性真感在世界圍，在“高內(nèi)染率和高死亡率和病惡快的特點(diǎn)。6.1診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)宿主、臨床表現(xiàn)、組織學(xué)證據(jù)和真菌學(xué)證據(jù)四方面。1.宿主方面要慮者的礎(chǔ)病有否導(dǎo)致菌染的誘因如期用廣抗素糖皮質(zhì)激素，免疫制超過(guò)2周療2個(gè)療程等。2.臨床表現(xiàn)具下主要床現(xiàn)的一項(xiàng)或要床表現(xiàn)中兩。主要床現(xiàn)包括，a呼吸道感時(shí)肺的 CT示新氣透亮；b；c；d.染的：； e慢性播散性念珠菌感染時(shí)，肝臟和脾臟的牛眼狀損害。次要臨床表現(xiàn)包括a達(dá)不標(biāo)； b鼻竇感染：鼻分泌物、鼻塞、鼻潰瘍、焦痂或鼻鈕、眶周水腫上頜骨壓痛、硬顎黑色壞死性損傷或穿孔； c中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：腦脊液無(wú)病原體，無(wú)惡性細(xì)胞生化指標(biāo)異常，細(xì)胞計(jì)數(shù)異常。神經(jīng)病灶表現(xiàn)為癲癇發(fā)作輕偏癱顱神經(jīng)癱瘓，精神變化腦膜刺激征。3．組織學(xué)檢查：活體組織檢查或尸檢證實(shí)真菌侵入性感染證據(jù)。選擇適當(dāng)染色法檢出不同真菌，或利用熒光顯微鏡特異性，顯示真菌。4真菌學(xué)檢查：（1）真菌培養(yǎng)：仍然是確診的金標(biāo)準(zhǔn)。a.沙氏培養(yǎng)法pH4.0-6.0溫度22-28°）——小米粉培養(yǎng)、生化確定念珠菌的種類。 b念珠菌顯色定位培養(yǎng)法：近年來(lái)，引進(jìn)的新方法，一步培養(yǎng)法，根據(jù)菌落不同顏色，鑒定念珠菌的種屬，只需 2-3天。取血培養(yǎng)標(biāo)本時(shí)，為避免細(xì)菌（金葡菌）污染，穿刺抽血后，更換針頭后再注入到培養(yǎng)瓶里。（2）直接鏡檢：標(biāo)本：痰液、血液、體液、尿液、大便、骨髓，組織活檢等。痰標(biāo)本采集，因10-20%健康人口腔有少量真菌的孢子，為了避免假陽(yáng)性或上呼吸道的污染，應(yīng)先用清水或 3%雙氧水含漱數(shù)次，取第口。源性播散病例應(yīng)取血、尿、腦脊液等。H隔卵。（3：半或R技術(shù)病的。ELISA檢測(cè)：在免疫受損患者中的抗原檢測(cè)結(jié)果令人振奮。 Pasorex曲霉菌試盒，特異性可達(dá)90-100，而敏感性可達(dá)26-76。PlteLiaR曲霉菌試劑盒，在中性粒細(xì)胞減少患者中，敏感性為80-100，特異性〉90。因血清中半甘露聚為暫時(shí)，建議周檢測(cè)次。6.2本來(lái)測(cè)結(jié)析：-痰便菌絲假、絲）：說(shuō)真殖期 真感染治菌真息態(tài) -者根癥狀存在其-程度再情給予經(jīng)驗(yàn)性療。根據(jù)一次真菌陽(yáng)性結(jié)果確診并用抗真治療是不可?。∨囵B(yǎng)：致病性菌（+）確診養(yǎng)（+），按標(biāo)本部位判斷如下①密閉體腔如胸液、組織、血培養(yǎng)（+診斷真菌感染。②痰、咽拭子等開(kāi)放部位 （+）,如為多次同一部位分離出同一菌種，且菌落數(shù)量較多即診斷真菌感染。鏡檢培養(yǎng)更有助診斷。血培養(yǎng)或無(wú)菌組織活檢什）-診斷最可靠！6.3要器的CT掃描-， ，1. 肺CT：a肺念珠菌彌散性， ，節(jié)樣損害暈環(huán)征b肺曲霉病孤立性周邊有低密度帶的圓形較大損害區(qū),此特征性圖象稱為暈環(huán)（osign）.后期特征為原病灶增大,部分出現(xiàn)新月形空泡征（airrescentsgn和/或偏心的鐮刀狀空泡。c肝、脾呈多發(fā)性低密度可在CT穿刺確診。d腦區(qū)像周圍是低密度水腫區(qū)腦曲霉病常伴發(fā)付鼻竇破壞圖象。在肺、肝、 脾、腦CT掃描的基礎(chǔ)上，對(duì)型C菌。雖異性狀或在某價(jià)情。6.4診線：1發(fā)熱（80%）2白細(xì)胞升高（50）。3.多重4.一般不立即出現(xiàn)危重病情或感染性休克。5雖然血培養(yǎng)陽(yáng)性可以確診，但血培養(yǎng)陰性不能否定真菌感染。約90%出真菌性炎只20%發(fā)生全身血行播散，7.全身反應(yīng)往往有以下表現(xiàn)：寒戰(zhàn)高熱稽留或不規(guī)則熱），甚至中毒性休克體溫也可以不高（同時(shí)使用免 疫抑制劑或激素），精神狀態(tài)改變出現(xiàn)昏睡,淡漠譫語(yǔ)一過(guò)性意識(shí)障礙等。8.肺是真菌感染侵犯機(jī)會(huì)最多的器官括X至CT分重。6.5診斷難點(diǎn)：1臨床和X，更，繼病或藥物（免疫抑制劑素）等所掩蓋與混淆。2.繼發(fā)性真菌病呈重感染或合感，常實(shí)性查很難揭所致病微生，易導(dǎo)致處理上的偏。3.條件致病性真常體內(nèi)常居，常痰標(biāo)甚經(jīng)支鏡吸標(biāo)分到此類真很難確定其病原性。4.經(jīng)驗(yàn)足病人高燒時(shí)

臨床生真菌感染認(rèn)度夠，,首先想到的是菌染，拼命地更換多種抗菌素，而想不到真菌感染。醫(yī)院化驗(yàn)室檢測(cè)真菌的經(jīng)驗(yàn)同樣不足。7.抗真菌治療7.1抗真菌治療策略在臨床上，抗真菌治療主要有以下四種類型： a預(yù)防性治療、療c早期積極（先發(fā)性（preie））治、療7.2侵襲性真菌感染的治療原則無(wú)根據(jù)的預(yù)防性治療易造成真菌定植，因此，不能作為常規(guī)。經(jīng)驗(yàn)性治療用于考慮深部念珠菌病，而無(wú)組織學(xué)、微生物學(xué)或血清學(xué)證據(jù)的患者。適應(yīng)證包括： （1）有可能導(dǎo)致念珠菌生長(zhǎng)的皮膚破損；（2）病情不穩(wěn)定和病情惡化的早產(chǎn)新生兒；（3）.尿顯微鏡檢或培養(yǎng)陽(yáng)性的；（4）當(dāng)高危病人臨床情況惡化，同時(shí)有念珠菌尿者。先發(fā)性（remtie）治療是對(duì)有定植高危險(xiǎn)的病，防止真菌襲播而采的療 ,尤其對(duì)中性細(xì)缺者有意義確性治療的適應(yīng)：（1）高危人培陽(yáng)性；（2）任無(wú)部位尿外分離出真；（）自無(wú)菌部標(biāo)，顯微鏡證真；（4）在高危病的織標(biāo)本中到母或菌的織證據(jù)。8. 抗真藥8.1多烯類:素B（AmhoernB）b素B）素B含脂復(fù)合體（靜脈）素B））素B安必素）（。8.2吡咯類:唑;唑,（e），cnecne。8.3棘白菌素類（Echioadis）:（Cn（Cancids）已上市有兩即將上市Micafngin,和Anidlafngin8.4抗真菌藥物的藥理：（1）普通兩性霉素B抗菌譜廣，幾乎對(duì)所有真菌均有較強(qiáng)抗菌作用，于各種深部真菌感染，療效與劑量相關(guān)，毒性及其他副反應(yīng)發(fā)生率高。（2）兩性霉素B80年代開(kāi)發(fā)，是兩性霉素B素B滲素B。（3（flcoaole）作用機(jī)制：抑制真菌細(xì)胞主要成分-麥角固醇的合成抗菌譜窄：酵母菌病、對(duì)白念珠菌新球最對(duì)柔菌光珠效，曲無(wú)效毒低：穿透腦障透眼。(4)曲唑(Iraoazle)抗菌譜：白念珠菌及其他念珠菌、新生隱球菌、青霉和曲霉以及雙相型真菌。目前已有靜脈制劑及口服劑型，屬?gòu)V譜三唑類，代表藥物--斯皮仁伊曲康唑)。適病(A)病(Canidisis)球菌病(Cryptocccois)織胞漿菌病(Histoplasmsis)斯皮仁靜脈制劑的用與用量：第1、2天：每日2次，每次1個(gè)小時(shí)，靜滴200m，第三天起：每日1次，每次1個(gè)小時(shí)，靜滴200mg。一個(gè)療程4。能是在 1天內(nèi)進(jìn)入治療濃度區(qū)間(250~50Ong/ml。斯皮仁諾(注射劑及口服)均采用專利的羥丙基-B溶使藥品的生物利用度明顯提高。斯皮仁諾IV在不同患者中的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明， 1、2日接受伊曲康唑靜脈注射200mg/次每日2次第3-7天減為20d續(xù)2唑口液200m，每日1-2。在靜輸入治的最初 2天里達(dá)到目血漿濃度(>250且個(gè)脈療可持濃。每日2次口服液(400mgd)，連用2周或者在某些病例中增加劑量每日1次(200mg/d也可達(dá)到伊曲康唑的次優(yōu)血漿濃度。斯皮仁諾的副作用：常見(jiàn)可耐受的胃腸道不適，偶見(jiàn)頭痛，肝酶升高，幾乎沒(méi)有腎毒性。()伏立康唑：作用機(jī)制：抑制真菌細(xì)胞膜中的14a甾醇去甲基酶，因而影響麥角固醇的合成?？咕V：同伊曲康唑藥效學(xué)：口服吸收迅速，但呈非線性藥代特性。個(gè)體差異大與遺傳有關(guān) (亞洲人<15%20為低代謝型—將致個(gè)重性差增加毒副用代謝：在肝中經(jīng)CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代謝清除：本品不能經(jīng)透析清除尿排出78%—88％(原形<5糞18%—2％劑量第一天:400gQ12;第二天：200mgQ12h(6)凈菌括孢子蟲(chóng)抑菌作用，實(shí)感染亦有，對(duì)球菌屬、鐮刀菌毛孢菌、合菌無(wú)效作用機(jī)制：真菌胞壁分3—1,—D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細(xì)胞壁，其他抗真菌藥無(wú)交叉耐藥?？ú捶覂舻乃幬锵嗷プ饔脤?duì)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的任何酶都沒(méi)有抑制作用與下列藥物沒(méi)有相互作用，即抗排異藥物---酯，他克莫司，抗真菌藥物--兩性霉素B，伊曲康唑，其他藥物--非那韋，利福平。不推薦與環(huán)孢素合用，除非對(duì)于患者而言利大于弊劑量與使用方法