三基三嚴-合理用藥

藥物的合理應(yīng)用藥劑科臨床藥學(xué)室龍曉東

藥物的合理應(yīng)用以藥物和疾病系統(tǒng)知識為根底，平安有效、經(jīng)濟、適當(dāng)?shù)赜盟?。云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊第14章藥物的合理應(yīng)用藥物的特殊性專屬性兩重性特定的使用方法質(zhì)量重要性云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊藥物的生物利用度藥物進入人體后必須被吸收進入血液循環(huán)才能發(fā)揮治療作用。生物利用度包含藥物吸收速度與吸收程度。藥物的生物利用度是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。會顯著影響其制劑生物利用度的藥物化合物影響因素氨芐西林低水溶解度氯霉素結(jié)晶晶格灰黃霉素粒徑大小青霉素V溶解度磺胺類粒徑大小四環(huán)素復(fù)合配方抗微生物藥物的藥物動力學(xué)H.-P.Kuemmerle等中國醫(yī)藥科技出版社1997年10月第1版

例如：茶堿的溶解度低，常與不同的鹽或堿基形成復(fù)鹽，以增加溶解度。氨茶堿便是茶堿與二乙胺的復(fù)鹽，其水溶解度較茶堿增大20倍，所以茶堿只有口服制劑，氨茶堿卻可以制成注射劑。云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊第14章藥物的合理應(yīng)用食物與服用方式的影響減弱多見于一些有螯合劑形態(tài)的藥物，以及食物或服用方式對藥物有破壞作用的，例如：喹諾酮類，四環(huán)類–螯合大環(huán)內(nèi)酯類—破壞

增強包括促進吸收，或減慢吸收速率使作用時間延長，例如：飯后立即服用苯唑西林，吸收延緩，血藥濃度峰值降低，達峰時間延長，藥物作用時間亦相應(yīng)延長*。飯后服用頭孢呋辛酯可到達最正確吸收,片劑的吸收率增加〔絕對生物利用度增加37%至52%〕〔膽鹽作用〕〔說明書〕。*抗微生物藥物的藥物動力學(xué)H.-P.Kuemmerle等中國醫(yī)藥科技出版社1997年10月第1版控、緩釋制劑緩釋制劑是指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以到達延長藥效目的的制劑?？蒯屩苿┦侵杆幬锬茉谠O(shè)定的時間內(nèi)自動以設(shè)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊第14章藥物的合理應(yīng)用

半衰期短的且需屢次給藥的藥物。需要平穩(wěn)且持久有效血藥濃度的。減少用藥的總劑量。云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊第14章藥物的合理應(yīng)用“首劑加倍〞給藥方案對于需要屢次給藥的治療方案：1個半衰期間隔給藥-5個半衰期達穩(wěn)。第一次給予常用量的加倍量〔又稱負荷劑量〕-迅速達穩(wěn)〔<5〕，然后再按半衰期間隔給藥〔維持量〕-維持血藥濃度。云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊第14章藥物的合理應(yīng)用適用于首劑加倍的藥物半衰期在4~8小時之間的。毒性相對較小的。例如：抗生素、磺胺類藥。云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊第14章藥物的合理應(yīng)用血藥濃度、時辰藥理學(xué)與

抗高血壓藥藥物的選擇最小劑量。24小時穩(wěn)定降壓。針對夜間較低血壓〔低灌注〕與清晨的突然高血壓〔卒中等〕。云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊第14章藥物的合理應(yīng)用

低劑量聯(lián)合用藥—復(fù)方藥物。根據(jù)年齡和反響逐步遞增劑量以獲得最正確療效。關(guān)注降壓峰谷比值>50%，即給藥后24小時仍然保持50%以上的最大降壓效果—最好選用1天給藥1次有持續(xù)24小時降壓作用的藥物—控緩釋制劑。云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊第14章藥物的合理應(yīng)用

糖尿病治療藥物—胰島素敏感性抗類風(fēng)濕激素類藥—人體免疫反響平喘藥—氨茶堿抗結(jié)核藥—上午一次頓服抗貧血藥，鐵劑等—晚間服用利尿藥—上午服用解熱鎮(zhèn)痛藥—上午服用〔人體免疫反響〕云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊第14章藥物的合理應(yīng)用合理聯(lián)合用藥分別治療同一患者并存的多種疾病增強主藥療效減輕不良反響

AnotherpatientwithresistantEnterococcusfaeciummeningitiswassuccessfullytreatedwithintrathecalteicoplaninplusintravenousclindamycin,rifampin,andampicillin.AcaseofendocarditisduetovancomycinresistantEnterococcuswassuccessfullytreatedwithquinupristin/dalfopristin,doxycyclineandrifampin.“個體差異〞與用藥根源—基因多態(tài)性特異性高敏性耐受性核心合理有效性平安性經(jīng)濟性依從性MIC的意義藥物對某種致病微生物的最低抑制濃度。如果有幾十甚至成百上千株同一種類微生物同時測試：抑制50%的藥物濃度—MIC50濃度抑制90%的藥物濃度—MIC90濃度表達了微生物對藥物的敏感度，即藥物對微生物的有效程度。頭孢菌素與青霉素藥理作用辨析繁殖期殺菌劑—時間依賴性平安性：青霉素>頭孢菌素耐胃酸：頭孢菌素>青霉素過敏反響發(fā)生率及嚴重過敏反響發(fā)生率： 青霉素>頭孢菌素抗生素后效應(yīng)〔PAE〕指細菌在抗生素作用下被殺滅或被抑制，但當(dāng)抗生素去除，其濃度已降到MIC以下或降到可忽略不計時，細菌生長仍可受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。氨基糖苷類、喹諾酮類對Gˉ桿菌有較滿意的PAE、碳青霉烯類有中等程度PAE、而青霉素類及第一、二、三代頭孢菌素那么幾乎沒有。

Carbapenemshavebeenreportedtoproduceapost-antibioticeffect(PAE)lasting1-2hoursagainstmanystrainsofEnterobacteriaceae,P.aeruginosa,Burkholderiacepacia,B.fragilis,S.aureusandE.faecalis

Carbapenems首劑效應(yīng)如氨基糖苷類藥物在初次接觸細菌時，有強大的殺菌活性，但當(dāng)再次接觸或連續(xù)接觸時，并不顯著增加，需間隔相當(dāng)時間后才能再起作用，此效應(yīng)支持氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥方案。藥效學(xué)指標(biāo)與臨床療效間的相關(guān)性1、濃度依賴型抗菌藥的主要參數(shù)指標(biāo)是： Cmax/MIC≥8～10，或AUC/MIC≥100~125時可獲得良好療效，亦可防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥突變株。2、時間依賴型抗菌藥主要參數(shù)指標(biāo)是 T>MIC≥40～50％，即血藥濃度到達或超過MIC的時間到達兩次給藥間期的40～50％，細菌去除率可達85％以上。2605版“須知〞中喹諾酮的給藥方案1、左氧氟沙星①口服慢性氣管炎急性細菌性感染、CAP、急性上額竇炎、皮膚軟組織感染和復(fù)雜性尿路感染等。一日400mg，分2次，或一日500mg，一次服。②靜脈滴注國外應(yīng)用左氧氟沙星的用法用量為500mg，一日一次(500milligramsintravenouslyevery24hoursfor7days[micromedex])?？诜c靜脈注射相同。2、洛美沙星、莫昔沙星、加替沙星一日一次，400mg。27時間依賴性抗菌藥

—β-內(nèi)酰胺類給藥方案的選擇效時量T1/2長有利，β內(nèi)酰胺一般半衰期較短，小于等于2小時?！差^孢曲松8小時〕4~5MBC殺菌率飽和T>MIC=0.5τ28

β-內(nèi)酰胺類抗生素給藥的給藥方案選擇原那么是：由于其屬于時間依賴性抗菌藥，應(yīng)盡可能縮短給藥間隔，增加給藥次數(shù)，把一天的藥量少量屢次給，但由于β－內(nèi)酰胺類在輸液中不穩(wěn)定，需分屢次給藥，臨時配制。29

靜脈給予β－內(nèi)酰胺類的給藥方案的變化過程是一開始持續(xù)靜滴，由于在輸液中化學(xué)不穩(wěn)定性，逐漸轉(zhuǎn)向間歇靜滴，現(xiàn)更傾向于在不斷更換新配制的輸液的根底上進行持續(xù)靜滴，特別是對半衰期短或MIC90大的β-內(nèi)酰胺類。因為β-內(nèi)酰胺類抗生素毒性低，需要時亦可適當(dāng)增加劑量，進行間歇靜滴。腦脊液〔CSF〕的穿透動力學(xué)抗菌藥物體內(nèi)CSF的殺菌效果取決與其由全身系統(tǒng)進入csf的濃度。在穩(wěn)態(tài)情況下，只有脂溶性或那些通過易化擴散的物質(zhì)能穿越血腦屏障。大分子量和復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)可限制藥物對腦脊液的通透性?？刮⑸锼幬锏乃幬飫恿W(xué)H.-P.Kuemmerle等中國醫(yī)藥科技出版社1997年10月第1版一些代表性藥物的CSF穿透性表現(xiàn)頭孢曲松CSF/血清1.32~7.0%可穿透嬰兒和兒童的有炎癥的腦膜。與許多藥物一樣，對CSF的穿透在腦膜炎早期比病程末期要容易得多。結(jié)論：CSF中頭孢曲松濃度不高，但是這些濃度超過了腦膜炎常見致病菌的MIC許多倍〔10~5600倍〕抗微生物藥物的藥物動力學(xué)H.-P.Kuemmerle等中國醫(yī)藥科技出版社1997年10月第1版萬古霉素在腦膜無炎癥的病人中，萬古霉素對CSF的穿透極差。在腦膜有炎癥的病人中，萬古霉素在CSF中的濃度剛剛接近或低于某些細菌的最小殺菌濃度，如金黃色葡萄球菌，所以某些腦膜炎患者可能有必要鞘內(nèi)〔甚至腦室〕給藥，劑量為15~20mg/kg/d.〔注：替考拉寧不進入csf【說明書】〕抗微生物藥物的藥物動力學(xué)H.-P.Kuemmerle等中國醫(yī)藥科技出版社1997年10月第1版阿米卡星CEREBROSPINALFLUID,10%TO20%1)Thereisminimalpenetration(10%to20%)intotheCSFofadultandpediatricpatientswithnormalmeninges.PenetrationoftheCSFdoesoccurinpatientswithinflammedmeninges(upto50%),howeverwhenusualparenteraldosesaregiven,CSFlevelsarerelativelylow.2)AMIKACINenterstheCSFwithreportedlevelsof2.1mcg/mL/24hoursfollowingasingleIMinjectionof7.5mg/kg.〔注：此濃度為同一時刻血清濃度的81%〕Micromedex抗微生物藥物的藥物動力學(xué)H.-P.Kuemmerle等中國醫(yī)藥科技出版社1997年10月第1版左氧氟沙星與莫西沙星Thereisscarcelyanydataonmoxifloxacin(MFX)cerebrospinalfluid(CSF)penetrationinhumans.WestudiedplasmaandCSFconcentrationsofMFXinapatientwithtuberculousmeningitis,observinganAUCCSF/AUCPlasmaratioof0.74-0.94.ThesedatasupporttheconceptthatMFXisausefulagentinthetreatmentoftuberculousmeningitis.

CEREBROSPINALFLUID,limitedConcentrationsofofloxacinincerebrospinalfluid(CSF),inthepresenceofinflamedmeninges,are50%ofserumconcentrations.2)Followinga200mgdoseofofloxacin(IVorPO),peakconcentrationsinCSF(0.4to1mcg/mL)wereobserved2to4hoursafteradministrationincancerpatientswithoutmeningitis.Micromedex

Table.

SideEffectandDrugInteractionProfileoftheFluoroquinolonesParameterNorfloxacinCiprofloxacinOflox/LevofloxacinGatifloxacinTrovafloxacinMoxifloxacinGemifloxacinGIUpset2213232Photosensitivity0010000CNSEffects1122311QTcprolongation1111111Theophyllineinteraction1110000Cationinteraction4423134Warfarininteraction2100000Forinteractions:0,none;+1,1-20%change;+2,20-40%change;+3,40-60%change;+4,>60%change.

ForGIupset,QTcprolongation,photosensitivity,andCNSeffects:0,none;+1,1-3%;+2,3-5%;+3,5-10%;+4,>10%.Adaptedfromreferences:(20,44,183,193,199,200,201,202,203,205)藥物的半衰期與藥物的選擇苯二氮卓類藥物的選擇抗菌藥物的選用抗高血壓藥的選用抗凝血藥物的選擇肝、腎功能與藥物使用根據(jù)臟器功能選擇用藥劑量調(diào)整用藥監(jiān)測護肝藥有用嗎？肝細胞損害用藥膽紅素代謝障礙用藥蛋白代謝—易混淆概念循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗治療循證醫(yī)學(xué)不是排他醫(yī)學(xué)，亦無法完全答復(fù)所有的問題。對于一般并不急迫的慢性疾病，應(yīng)該嚴格遵循證據(jù)，防止不必要資源浪費，增加不良反響；但面臨危重病情又缺乏證據(jù)時，醫(yī)生仍然要對患者積極搶救，此時經(jīng)驗和根底研究結(jié)論都可以成為治療決策依據(jù)。藥物相互作用必須是治療用藥體外相互作用—藥物相容性青霉素—慶大霉素阿侖膦酸鈉—鈣劑體內(nèi)相互作用藥理學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用藥動學(xué)相互作用

他汀類藥物的平安性ChiaraBolego等〔DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界醫(yī)學(xué)雜志2003，Vo1．7No．17

他汀類藥物的平安性ChiaraBolego等〔DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界醫(yī)學(xué)雜志2003，Vo1．7No．17

他汀類藥物的平安性ChiaraBolego等〔DepartmentofofpharmacoIogicaISciences,UniversityofMilan)世界醫(yī)學(xué)雜志2003，Vo1．7No．17藥物不良反響與平安用藥處方藥與非處方藥副反響鑒別〔程度、用藥劑量〕毒性反響變態(tài)反響繼發(fā)反響—治療矛盾后遺效應(yīng)撤藥反響、首劑效應(yīng)、藥物依賴性、三致反響云南省醫(yī)師“三基〞訓(xùn)練操作手冊第14章藥物的合理應(yīng)用ADR類型類型A型B型與原有藥理作用關(guān)系有關(guān)無關(guān)劑量依賴性有無可預(yù)測性可以難以發(fā)生率高低死亡率低高是否能通過調(diào)整劑量或給藥方案解決能否副反響與藥源性疾病用藥是風(fēng)險性行為知情同意與患者權(quán)利反響與疾病的關(guān)系〔后果與危害程度〕預(yù)防措施是否適宜用—適應(yīng)癥及患者因素如何用—使用及保管方法用多少用多久老人與兒童用藥器官功能與成人的差異藥理學(xué)差異藥效學(xué)差異藥動學(xué)差異孕婦以哺乳期婦女用藥胎盤與乳汁穿透三致作用孕期及哺乳期婦女生理特點對授乳對象的影響藥物評價有時，當(dāng)一種暢銷藥專利期滿的時候，可以制造一種實質(zhì)上與之一模一樣的藥物并申請專利，再唆使使用者轉(zhuǎn)而使用新藥就可以了。這種新藥應(yīng)當(dāng)與舊藥有一定程度的差異以獲得申請新的專利的資格。以Nexium為例。Nexium是英國阿斯利康公司(AstraZeneca)制造的用來治療胃潰瘍的一種質(zhì)子泵抑制劑。它在2001年上市，正好是該公司治療胃潰瘍的暢銷藥Prilosec專利到期的時候。這并非巧合。如果沒有替代產(chǎn)品的話，Prilosec專利到期帶來的損失對阿斯利康而言可能是致命的。Prilosec曾經(jīng)是全球最暢銷的藥物，每年的銷售額高達60億美元。當(dāng)專利到期之后，它將面臨與通用名藥制造商的競爭，它的銷售額將直線下降。

?制藥業(yè)的真相?

為了防止這種損失的出現(xiàn)，阿斯利康公司制定了多方面的戰(zhàn)略，其中包括起訴可能的通用名藥制造商等，還有一個大膽的方案。Prilosec是一種活性和一種非活性〔被稱為異構(gòu)體〕的奧美拉唑〔Omeprazole〕分子的混合物。公司將提取Prilosec的活性組織，并將其申請專利，命名為Nexium〔公司不會稱其為“Prilosec的一半〞，但是事實上它就是這樣〕，并將其宣傳為對Prilosec的改進，讓人們在Prilosec即將過期之前轉(zhuǎn)而使用這種新藥。這個方案確實奏效了。?制藥業(yè)的真相?

在Prilosec專利即將到期之前，該公司獲得了FDA對新藥Nexium的批準。隨后，它發(fā)動了大規(guī)模的廣告攻勢以便說服Prilosec的使用者和醫(yī)生，Nexium是一種更好的新藥。很快，Nexium就成為美國廣告做得最多的藥物。媒體上到處都是Nexium的廣告——“今天的紫色藥丸就是Nexium，由Prilosec制造商制造。〞為了幫助完成藥物的轉(zhuǎn)換，阿斯利康對Nexium的定價略低于Prilosec，并且對醫(yī)療保險方案和醫(yī)院給予折扣，免費向醫(yī)生贈送試用品，甚至還通過報紙?zhí)峁﹥?yōu)惠券。這場廣告攻勢2001年花費了公司5億美元。最終，似乎一夜之間，Nexium——新的紫色藥丸——取代了Prilosec。很快該公司就停止了在所有媒體上對舊藥的宣傳?，F(xiàn)在它們只提“叫做Nexium的紫色藥丸〞。就好似Prilosec從來沒有出現(xiàn)過一樣〔事實上，Prolisec現(xiàn)在作為一種非處方藥來銷售，為了彌補Nexium的局部本錢〕。?制藥業(yè)的真相?

許多人都對這個故事知之甚詳，或者知道大概是怎么回事。他們知道制藥公司耍這種詭計，就是為了理直氣壯地把藥價定得很高。但是，你可能還不知道臨床實驗中的貓膩。為了獲得FDA對Nexium的批準，阿斯利康需要做一些臨床實驗。這些臨床實驗中有些是將Nexium與撫慰劑進行比較，但還有四項是直接將Nexium與Prilosec進行比較〔檢測它們對食道潰瘍的療效〕，這些實驗對市場營銷戰(zhàn)略是非常關(guān)鍵的。該公司想要證明Nexium比Prilosec好，是對舊藥的一種改進。?制藥