藥物學(xué)基礎(chǔ)總論-藥物對機體的作用

藥物效應(yīng)動力學(xué)8/12/2023導(dǎo)入情景：李女士，25歲，因咽痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、周身不適入院醫(yī)治。經(jīng)醫(yī)生檢查，診斷為急性扁桃體炎。醫(yī)囑:注射用青霉素鈉靜脈滴注，一日400萬U，一次給藥。對乙酰氨基酚片劑口服，1次0.1g，一日3次。工作任務(wù)：1．告知病人使用青霉素、對乙酰氨基酚的用藥目的。2．?dāng)M定青霉素過敏性休克的預(yù)防措施。3.歸納藥物不良反應(yīng)的種類，合理安全使用藥物。工作情景與任務(wù)一、藥物的基本作用§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)8/12/2023學(xué)習(xí)內(nèi)容藥物的基本作用1藥物的作用機制3§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物作用的主要類型24第一節(jié)藥物的基本作用8/12/2023藥物的基本作用是指藥物對機體原有功能活動的影響。根據(jù)藥物作用的結(jié)果，將其分為：

興奮作用：是指能使機體生理、生化功能增強的作用，如用藥后，腺體分泌增加、脈搏加快、酶活性增強等。

抑制作用：是指能使機體生理、生化功能減弱的作用，如用藥后，肌肉松弛、腺體分泌減少、酶活性減弱等。一、藥物的基本作用§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)8/12/2023二、藥物作用的主要類型§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)8/12/2023直接作用又稱原發(fā)作用，是指藥物在所分布的組織器官直接產(chǎn)生的作用。間接作用又稱繼發(fā)作用，是指由直接作用引發(fā)的其他作用。如強心苷能選擇性的作用于心肌，使心肌收縮力增強，增加衰竭心臟的排出量，此作用為強心苷的直接作用。同時，可反射性提高迷走神經(jīng)的興奮性，使心率減慢，此作用為強心苷的間接作用。二、藥物作用的方式§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)8/12/2023（一）局部作用和吸收作用局部作用是指藥物與機體接觸后，藥物在被吸收入血之前，在用藥部位出現(xiàn)的作用。吸收作用是指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)分布到機體相應(yīng)的組織器官而產(chǎn)生的作用。如口服阿司匹林產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛作用。三、藥物作用的部位§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)8/12/2023防治作用和不良反應(yīng)

——藥物作用的兩重性

1.防治作用（1）預(yù)防作用指提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。（2）治療作用指符合用藥目的，能夠緩解癥狀或消除病因以

達到治療效果的作用。對因治療是指針對病因進行的治療，用藥目的是消除原發(fā)致病

因子，徹底治愈疾?。粚ΠY治療是指用以緩解疾病癥狀的治療。五、藥物作用的臨床效果§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)8/12/20232.不良反應(yīng)

藥物應(yīng)用時出現(xiàn)的不符合用藥目的并給病人帶來痛苦與危害的藥物反應(yīng)。多數(shù)不良反應(yīng)是藥物的固有反應(yīng)，一般是可以預(yù)知的。少數(shù)較嚴(yán)重且較難恢復(fù)的不良反應(yīng)稱為藥源性疾病?！?-2藥物效應(yīng)動力學(xué)五、藥物作用的臨床效果8/12/2023不良反應(yīng)的分類：

副作用毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)后遺效應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)停藥反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)藥物依賴性§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)五、藥物作用的臨床效果8/12/2023副作用：指藥物在治療劑量時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用。特點：一般都比較輕微，可給病人帶來一定的不適，是可逆性的功能變化。隨用藥目的的改變而改變，防治作用與副作用可以互相轉(zhuǎn)變。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性較低，當(dāng)其中一種作用作為治療作用時，其他作用就成為副作用。如阿托品§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)五、藥物作用的臨床效果8/12/2023毒性反應(yīng)：藥物在用量過大、用藥時間過長或機體對藥物敏感性過高時產(chǎn)生的對機體有明顯損害的反應(yīng)。急性毒性：用藥后立即出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。慢性毒性：長期用藥，因藥物蓄積而緩慢出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。常見的毒性反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、心血管系統(tǒng)反應(yīng)、血液系統(tǒng)及肝、腎毒性等。特殊的慢性毒性：致癌、致畸胎、致突變作用。產(chǎn)生原因：用量過大、用藥時間過長或機體對藥物敏感性過高?！?-2藥物效應(yīng)動力學(xué)五、藥物作用的臨床效果8/12/2023變態(tài)反應(yīng)：又稱過敏反應(yīng)，是指藥物作為抗原或半抗原引發(fā)的病理性免疫反應(yīng)。原因：藥物或藥物的代謝產(chǎn)物或藥物制劑中的其他物質(zhì)作為致敏物質(zhì)進入機體引發(fā)。特點：與劑量無關(guān)，與藥物原有作用無關(guān)，不易預(yù)知，但過敏體質(zhì)者易發(fā)生，且化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可發(fā)生交叉過敏，而且變態(tài)反應(yīng)的程度與給藥劑量呈正相關(guān)?！?-2藥物效應(yīng)動力學(xué)五、藥物作用的臨床效果8/12/2023常見癥狀：皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、哮喘等，嚴(yán)重者可發(fā)生過敏性休克，如搶救不及時，可致死亡。過敏性休克的癥狀

預(yù)防措施：對易致過敏反應(yīng)的藥物或過敏體質(zhì)者，用藥前要詳細詢問病人有無藥物過敏史，并按有關(guān)規(guī)定確定是否需做藥物過敏試驗，凡有過敏史或過敏試驗陽性者禁用?！?-2藥物效應(yīng)動力學(xué)五、藥物作用的臨床效果8/12/2023后遺效應(yīng)：停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時仍殘存的藥理效應(yīng)，如服用長效巴比妥類藥物催眠時，次日清晨仍有困倦、頭暈、乏力等現(xiàn)象。繼發(fā)反應(yīng)：由藥物的治療作用引起的不良后果，又稱治療矛盾，如長期使用廣譜抗生素時，因菌群失調(diào)引起新的感染，即二重感染。§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)五、藥物作用的臨床效果8/12/2023停藥反應(yīng)：長期使用某些藥物，突然停藥使原有疾病復(fù)發(fā)或加劇的現(xiàn)象，如長期使用普萘洛爾治療高血壓病時，突然停藥可致血壓驟升。特異質(zhì)反應(yīng)：少數(shù)病人因遺傳異常對某些藥物的反應(yīng)特別敏感，很少的劑量即可產(chǎn)生超出常人的強烈的藥理效應(yīng)，如先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的病人，應(yīng)用新鮮的蠶豆以及伯氨喹、磺胺類藥物時可發(fā)生溶血性貧血。特異質(zhì)反應(yīng)與劑量無關(guān)，但劑量加大，反應(yīng)程度加重?！?-2藥物效應(yīng)動力學(xué)五、藥物作用的臨床效果8/12/2023藥物依賴性：長期應(yīng)用某些藥物后，病人對藥物產(chǎn)生主觀和客觀上連續(xù)用藥的現(xiàn)象，稱為藥物依賴性。精神依賴性：又稱心理依賴性或習(xí)慣性。如果連續(xù)用藥突然停藥，病人僅表現(xiàn)為主觀上的不適而沒有其他生理功能的紊亂，但有強烈的繼續(xù)用藥的欲望。生理依賴性：又稱成癮性。如果用藥時病人產(chǎn)生欣快感，停藥后不僅出現(xiàn)主觀上的不適，還會產(chǎn)生嚴(yán)重生理紊亂的戒斷癥狀，表現(xiàn)為煩躁不安、流淚、出汗、疼痛、惡心、嘔吐、驚厥等，甚至危及生命，再次用藥后癥狀消失?！?-2藥物效應(yīng)動力學(xué)五、藥物作用的臨床效果8/12/2023產(chǎn)生藥物依賴性的主要原因是藥物濫用。在藥品管理上，將易產(chǎn)生成癮性的藥物稱為“麻醉藥品”。此類藥品要嚴(yán)格按照《麻醉藥品管理辦法》的規(guī)定進行管理與使用。§1-2藥物效應(yīng)動力學(xué)五、藥物作用的臨床效果20第二節(jié)藥物劑量和效應(yīng)關(guān)系一、量效關(guān)系藥物作用“量”的概念包括兩個方面：一是作用強度的大小，二是作用時間的長短。

要使藥物作用的量恰好符合治病的需要，就必須熟悉藥物作用量的規(guī)律。藥源性疾病隨藥物劑量增加，效應(yīng)強度相應(yīng)增大，直至出現(xiàn)最大效應(yīng)的劑量，又稱最大治療量。極量引起機體產(chǎn)生中毒反應(yīng)的最小劑量。最小中毒量一、量效關(guān)系是指能引起藥理效應(yīng)的最小用藥劑量。最小有效量（minimaleffectivedose）（maximaldose）（minimaltoxicdose）或稱治療量（therapeuticdose）比最小有效劑量大，比極量小，并對機體產(chǎn)生明顯效應(yīng)而不引起毒性反應(yīng)的劑量。有效量一、量效關(guān)系是指藥物的最小有效量和極量之間的距離，它表示藥物的安全性，其距離愈大愈安全。安全范圍（marginofsafety）（effectivedose）極量雖然比治療量大，但比最小中毒量要小。因此極量對于大多數(shù)人并不引起毒性反應(yīng)，但由于個體差異或?qū)λ幬锏拿舾行圆煌?，個別病人也有引起毒性反應(yīng)的可能。作用強度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量一、量效關(guān)系是反映藥物安全性的另一個參數(shù)，指治療濃度的范圍，即介于最小有效濃度和最小中毒濃度之間的血藥濃度。是根據(jù)藥物的藥效及毒性的量效曲線提出的量化安全指標(biāo)。治療窗的大小即治療濃度的范圍，該范圍的高低限比值超過5則表明其安全性較高。知識鏈接——治療窗（therapeuticwindow）以藥物劑量(或?qū)?shù)劑量)為橫坐標(biāo)，以藥物效應(yīng)(實際數(shù)值或百分率)為縱坐標(biāo)作圖。量效曲線（dose-effectcurve）從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性，藥物的藥理效應(yīng)隨著劑量或濃度的變化而變化，二者之間規(guī)律性變化叫量效關(guān)系。量效關(guān)系（dose-effectrelationship）一、量效關(guān)系指能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強度越大。藥物的最大效應(yīng)和效價強度并不平行。效價強度（potency）亦稱為效能（efficacy）。它反映藥物本身的內(nèi)在活性。當(dāng)效應(yīng)增強到最大程度之后，即使劑量再增加，藥效也不再增強。最大效應(yīng)（maximaleffect）一、量效關(guān)系一、量效關(guān)系各種利尿藥的效價強度和最大效應(yīng)比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪LogC最小有效濃度（minimaleffectiveconcentration）

效能(efficacy)最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)

半最大效應(yīng)濃度(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和E曲線分析(analysisofthecurve)：幾個特定位點效價強度反映藥物與受體的親和力。藥物的最大效應(yīng)和效價強度并不平行。因此，比較同效應(yīng)的兩種或兩種以上藥物時，應(yīng)從效能和效價強度兩項指標(biāo)綜合考慮。效價強度效能反映藥物本身的內(nèi)在活性。當(dāng)效應(yīng)增強到最大程度之后，即使劑量再增加，藥效也不再增強。效能一、量效關(guān)系

某藥A其藥品說明書上表明在同類藥中效能最高，某藥B其藥品說明書中表明在同類藥物中效價最高，它們分別表明的意義是什麼？對臨床選藥有何指導(dǎo)意義？課堂討論——理解效能和效價的臨床意義

A藥在同類藥中能夠達到的效應(yīng)最大，B藥達到一定效應(yīng)時在同類藥中所用劑量最小。在臨床上如果需要達到最大藥效就選擇A藥，如果達到一定效應(yīng)即可，而希望用藥劑量較小就選擇B藥。課堂討論反應(yīng)數(shù)%死亡數(shù)%對數(shù)劑量對數(shù)劑量半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50)半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50)二、量效曲線ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）二、量效曲線

LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.

ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.引起50%實驗動物死亡的藥物劑量。半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50

）

LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactlyone,thetherapeuticindexshouldbeconsidered.二、量效曲線

TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）TI＝LD50ED50﹥3二、量效曲線38第三節(jié)藥物作用機制39(一)藥物作用的受體途徑（一）非特異性作用機制1.改變滲透壓2.脂榕作用3.影響PH4.絡(luò)合作用5.沉淀作用（二）特異性作用機制1.干擾或參與代謝過程2.影響細胞膜離子通道3.影響酶的活性4.影響遞質(zhì)的釋放和激素的分泌5.影響免疫功能6.作用與受體是存在于細胞膜上、細胞漿或細胞核中的大分子物質(zhì)，能識別并特異性與神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)及藥物發(fā)生結(jié)合，產(chǎn)生特定的生物效應(yīng)。受體(二)藥物作用的受體途徑與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體。受體均有其相應(yīng)的內(nèi)源性配體，藥物為外源性配體。配體受體8/12/2023藥物能否與受體結(jié)合，可否發(fā)生生物效應(yīng)，取決于藥物與受體的親和力和內(nèi)在活性

親和力大的藥物與受體結(jié)合得多內(nèi)在活性大的藥物激動受體的能力強藥物與受體結(jié)合親和力藥物與受體結(jié)合的能力內(nèi)在活性藥物激動受體的能力（3）藥物與受體結(jié)合：敏感性

受體分子只占細胞的極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。特異性

藥物能準(zhǔn)確識別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。飽和性

受體數(shù)目有限，配體與受體結(jié)合表現(xiàn)出最大效應(yīng)和競爭性抑制現(xiàn)象，具有飽和性?？赡嫘?/p>

配體與受體的結(jié)合是可逆的，配體可從配體-受體結(jié)合物中解離出來，也可被其他特異性配體置換。變異性

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應(yīng)。受體的特性(二)藥物作用的受體途徑

類

型

效應(yīng)特點

受體舉例G蛋白偶聯(lián)受體通過改變細胞內(nèi)第二信使的濃度，賦予反應(yīng)系統(tǒng)敏感性、靈活性及多樣化α、β、多巴胺、阿片受體等含離子通道受體受體變構(gòu)引起離子通道開放或關(guān)閉改變離子跨膜轉(zhuǎn)運導(dǎo)致膜電位的變化，傳遞信息GABA、甘氨酸受體、5-HT受體等酶活性受體發(fā)動胞內(nèi)蛋白磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄胰島素、神經(jīng)營養(yǎng)因子細胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因轉(zhuǎn)錄過程，但細胞效應(yīng)很慢，需若干小時糖皮質(zhì)激素、性激素知識鏈接——受體類型及主要特點四、藥物作用機制

藥物與受體結(jié)合后，產(chǎn)生相互作用而啟動一連串生理、生化反應(yīng)，引起藥理效應(yīng)，必須具備兩個條件：一是藥物與受體相結(jié)合的能力，即親和力（affinity）；二是藥物與受體結(jié)合后激活受體，產(chǎn)生效應(yīng)的能力，即內(nèi)在活性（intrinsicactivity）。四、藥物作用機制藥物與受體的親合力和內(nèi)在活性的大小是影響藥物效應(yīng)強弱的兩個重要因素。當(dāng)藥物與受體親合力相等時，藥物的最大效應(yīng)取決于它們內(nèi)在活性的強弱；當(dāng)藥物的內(nèi)在活性相等時，藥物的效價強度取決于它們和受體親合力的大小四、藥物作用機制親和力（pD2）不同，內(nèi)在活性相等四、藥物作用機制指既與受體有較強的親和力，又有較強內(nèi)在活性的藥物。三、藥物的分類激動劑（agonist）藥物的分類指雖與受體有較

強的親和力，但無內(nèi)在活性的藥物。