中國藥典2015版-微生物限度檢查解析

《中國藥典》2015年版-微生物限度檢查解析質(zhì)量部房有榮2014.06.21目錄藥品微生物檢驗的現(xiàn)狀與發(fā)展《中國藥典》2015年版-微生物限度標準修訂解析《中國藥典》2015年版-非無菌產(chǎn)品微生物檢查菌種的傳代、保藏與管理藥品微生物污染源的調(diào)查與分析微生物實驗室相關要求與質(zhì)量管理藥品微生物檢驗的現(xiàn)狀與發(fā)展歷史沿革新中國第一部藥典（1953年版）收載了無菌檢查法我國開展藥品微生物限度檢查始于1972年。1978年頒發(fā)了第一個“藥品衛(wèi)生標準”。1995年版中國藥典首次收載了微生物限度檢查法，2000年版收載了微生物限度標準。從第八屆藥典委員會（2005版中國藥典）開始設立微生物專業(yè)委員會。藥品微生物檢驗的現(xiàn)狀與發(fā)展2005版將按劑型制定限度修訂為按給藥途徑制定限度強調(diào)微生物檢驗的“方法驗證”無菌檢查培養(yǎng)時間與國外接軌2010版質(zhì)量標準體系基本與國外接軌強調(diào)對微生物檢驗過程的驗證及過程控制部分品種特別是抗生素品種的無菌檢查法由附錄走入各論。2015版修訂后的中國藥典微生物檢驗系統(tǒng)成為一個較完備的標準體系，將收載15個左右的微生物檢查法或知道原則修訂后的中國藥典微生物檢測系統(tǒng)與國外完全一致對實驗環(huán)境進行了重大修改中國藥典的標準修訂：1.醫(yī)藥產(chǎn)品的發(fā)展2.基本“矛盾”“有菌的環(huán)境”生產(chǎn)“無菌的產(chǎn)品”3.特殊的醫(yī)藥環(huán)境輸液品濫用！中西藥并存！4.不斷有人死亡“欣弗事件”5.藥品微生物污染的反思藥品微生物檢驗的現(xiàn)狀與發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)：1.方法驗證與方法適用性建立實驗室自身的方法依據(jù)體系2.維護、計量、校準、性能確認和使用監(jiān)控（溫度測量裝置、培養(yǎng)箱、水浴箱、烘箱、壓力滅菌器、天平、量器等等）3.供應商評估與現(xiàn)場審計使用正確的、有嚴格質(zhì)量保障的產(chǎn)品藥品微生物檢驗的現(xiàn)狀與發(fā)展質(zhì)量管理：《中國藥典》2015年版-微生物限度標準修訂解析標準修訂內(nèi)容修訂思路1《中國藥典》2010年版一、二、三部限度標準的相關內(nèi)容合并。修訂思路2參考EP7.0，USP35，JPXV標準，修訂中國藥典的微生物限度標準。標準修訂內(nèi)容參考歐美日藥典標準<1>修訂菌數(shù)標準表達方式：指數(shù)形式10ncfu，最大可接受限度值遵守2倍規(guī)則：101cfu：可接受的最大菌數(shù)為20；102cfu：可接受的最大菌數(shù)為200；103cfu：可接受的最大菌數(shù)為2000：依此類推。<2>檢查指標：需氧菌總數(shù)：TAMC（替代細菌數(shù)）----胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基耐膽鹽的格蘭陰性菌（替代大腸菌群）<3>檢查制劑分類：齒齦、皮膚制劑原輔料、中藥提取物、中藥飲片的控制呼吸道制劑耐膽鹽格蘭陰性菌的控制修訂后限度標準更清楚明了（共8項、4個表）1.制劑通則、品種項下要求無菌的制劑及標示無菌的制劑和原輔料應符合無菌檢查法規(guī)定。2.用于手術、燒傷或嚴重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應符合無菌檢查法規(guī)定。3.非無菌化學藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標準（見表1）4.非無菌含藥材原粉的中藥制劑微生物限度標準（見表2）5.非無菌的藥用原料及輔料微生物限度標準（見表3）6.中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標準（見表4）7.有兼用途徑的制劑應符合各給藥途徑的標準。8.霉變、長螨者以不合格論。

表1非無菌化學藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標準

表2

非無菌含藥材原粉的中藥制劑微生物限度標準表3

非無菌的藥用原料及輔料微生物限度標準表4

中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標準注*：限度未做統(tǒng)一規(guī)定。執(zhí)行及制定標準的注意事項執(zhí)行范圍：生產(chǎn)、貯存、銷售過程中的藥品藥用原料、輔料中藥提取物、中藥飲片新藥標準進口藥品標準復核藥品質(zhì)量考察及仲裁標準執(zhí)行的注意事項：藥典標準出處：中國藥典通則項下【微生物限度】要求。沙門菌檢查：檢查對象：口服制劑

含藥材原粉（不再界定是否為動物藥材）

含臟器提取物（不區(qū)分是否為中藥制劑）原輔料、中藥提取物和中藥飲片，參考制劑的要求及生產(chǎn)工藝特點設置控制軍檢查要求《中國藥典》2015年版-非無菌產(chǎn)品微生物檢查法

格式變化通用要求檢測環(huán)境供試品前處理---抑菌性去除微生物計數(shù)法使用范圍---可采用替代檢查方法微生物計數(shù)定義變化--需氧菌總數(shù)（胰酪大豆胨瓊脂），霉菌和酵母菌總數(shù)（沙氏葡萄糖瓊脂）菌種傳代保藏菌液制備---室溫2小時，2~8°C，24小時內(nèi)使用培養(yǎng)基培養(yǎng)條件---需氧菌總數(shù)30~35°C3~5天；霉菌和酵母菌數(shù)20~25°C5~7天。增加新概念1.MPN法使用范圍：含菌量較低的供試品細菌總數(shù)測定2.“分散均勻”：并非一定要溶解3.偏差調(diào)查概念引入當檢驗結果出現(xiàn)超常或超標時需要進行偏差調(diào)查調(diào)查范圍：人、機、料、法、環(huán)控制菌檢查法修訂解析

本檢查法可采用替代的微生物檢查法，包括自動檢測方法，但必須證明替代方法等效于藥典規(guī)定的檢查方法---新增內(nèi)容在各控制菌項下：生化試驗和“應進行分離、純化及適宜的鑒定試驗”改為較少的生化試驗或“采用其他適宜方法進一步鑒定”---較大改變檢查項目菌種的傳代、保藏與管理控制程序菌種來源菌種的保管菌種的復活菌種確認菌種的儲存和領用菌種的銷毀及領用記錄菌種傳代、保存、使用及銷售記錄菌種名稱：菌種編號：保管人：日期：藥品微生物污染源的調(diào)查與分析微生物實驗室相關要求與質(zhì)量管理2015年版藥典框架人員、培養(yǎng)基、試劑、菌種、環(huán)境、環(huán)境、樣品、檢驗方法、污染廢棄物處理、檢測結果質(zhì)量保證和檢測過程質(zhì)量控制、實驗記錄、結果判斷檢測報告、文件人員相關的教育背景應經(jīng)過生物安全方面培訓，保證安全不斷地繼續(xù)培訓，保證知識與技能不斷地更新熟悉、規(guī)范理解和執(zhí)行能力評估-通過質(zhì)量控制、能力驗證等培訓、考核等檔案培養(yǎng)基培養(yǎng)基的配制處方、配制方法、滅菌方法的驗證、PH值及一般要求強調(diào)容器材質(zhì)對培養(yǎng)基質(zhì)量的影響（一般為玻璃容器）培養(yǎng)基的貯存自配培養(yǎng)基標記（信息）、貯藏、注意事項及作廢培養(yǎng)基的處理自配培養(yǎng)基標記，增加“配置人”信息培養(yǎng)基的質(zhì)量控制質(zhì)控程序、常規(guī)檢測項目、過程控制及適用性實驗、環(huán)境檢測培養(yǎng)基的要求試劑應有對試劑進行接收、檢查和貯存的程序；關鍵試劑在開啟和儲存過程中，對每批試劑的適用性進行驗證，進行管理控制，保存和記錄相關信息；標明名稱、制備依據(jù)、適用性、濃度、效果、儲存條件、制備日期、有效期限及制備人菌種來源：標準菌株，標準儲備菌株，工作菌株，可以使用“可以溯源