臨床藥物的合理使用及抗生素可替代品的探討

臨床藥物的合理使用及抗生素可替代品的探討

畜牧人論壇－－動保頻道版主鼎正藥業(yè)（天津）有限公司

楊小勇2007年1月23日畜牧人論壇北京峰會當前面臨的問題藥物殘留－－食品安全問題－－醫(yī)療事故－－進出口貿易－－國際形象問題－－對人危害－－過敏（四環(huán)素、氨基糖苷、青霉素）、耐藥

飼料中使用抗生素產(chǎn)生具有抗藥性的細菌，現(xiàn)已經(jīng)證實確有抗藥性細菌從動物轉移到了人類，對人類健康構成威脅。

耐藥性－－可選藥物越來越少，養(yǎng)殖成本增加免疫機能影響－－生產(chǎn)性能下降環(huán)境政策畜禽產(chǎn)品市場持續(xù)不景氣；抗菌藥物促生長添加劑商業(yè)前景不容樂觀，如歐洲已禁止使用維吉尼亞霉素、螺旋霉素、泰樂霉素和柑菌肽鋅；國家的一系列文件、日本的肯定列表制度.獸藥與添加劑在動物性食品的殘留毒性越來越引起人們的關注；多寶魚事件氟喹諾酮類藥物在食品動物中的應用也被禁止。我們的現(xiàn)狀保守估計抗生素占臨床用藥3/4以上，頭孢菌素占很大比重。產(chǎn)超廣譜β－內酰胺酶（ESBLs）革蘭陰性桿菌

喹諾酮類抗生素進入我國僅僅20多年，耐藥率已經(jīng)達60%-70%；肺炎鏈球菌，過去對青霉素、紅霉素、磺胺等藥品都很敏感耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌除萬古霉素外已經(jīng)無藥可治；大環(huán)內酯類抗菌藥導致支原體治療困擾整個養(yǎng)禽業(yè)。02年對禽大腸桿菌比較敏感的頭孢目前局部地區(qū)耐藥達70％一上。林克克林霉素在一定地區(qū)對大腸桿菌無效。丁胺卡那霉素耐藥也非常嚴重。截至目前共有1328家，有獸藥生產(chǎn)許可證。1584家統(tǒng)計數(shù)字，淘20％藥學基本概念不清楚緩釋制劑;控釋制劑;靶向制劑;＊抗菌藥物的后效應;＊抗菌藥物的時間依賴性;＊抗菌藥物的劑量依賴性;＊序貫療法,升階梯治療，降階梯治療。是指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應。PAE的機理可能因藥物清除后，藥物在細菌靶位仍長時間結合，而致細菌非致死性損傷、恢復再生長時間延遲所致?？股厮幋鷮W/藥效學關系分類根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關。時間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間增加而增加。與時間有關但半衰期或PAE較長：此種分類也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設計給藥方案提供重要依據(jù)。濃度依賴性抗生素氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。時間依賴性藥物多數(shù)β-內酰胺類、林可霉素類等。抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而與峰濃度關系較小。

時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間

較長的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。SBA或FBA指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細菌性心內膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。氨基糖苷類日劑量單次給藥氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。氟喹諾酮類抗生素氟喹諾酮類抗生素與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應。評價氟喹諾酮類抗生素療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應達25~30。Cmax/MIC達8-10較為合適.給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、AUC/MICT1/2β和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。影響喹諾酮臨床療效的主要因素濃度依賴性抗生素濃度越高，病原菌清除越快最好的藥效評估參數(shù)AUIC與Cmax/MIC良好的AUIC和較高的Cmax/MIC可以預測臨床療效、衡量藥物抗菌活性及防止耐藥性產(chǎn)生PK/PD與喹諾酮耐藥不同的作用機制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內酯類藥物之間無交叉耐藥。以往的喹諾酮類耐藥可能與低AUIC值相關(CiproAUIC16,LevoAUIC45)（對肺炎鏈球菌）

為取得良好的細菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC范圍：60—120新喹諾酮如莫西沙星

AUIC值高達192β-內酰胺類抗生素β-內酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物。T>MIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達到最大抗菌作用，應使T>MIC為給藥間隔40%~50%以上。

T1/2為1~2小時的β-內酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日2~3次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MICT1/2為30~60min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應用該類藥物時可適當延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案β-內酰胺類抗生素大環(huán)內酯類抗生素大環(huán)內酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應。T>MIC、T1/2?和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。某些大環(huán)內酯類藥物T1/2?較長，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2?為24h，組織T1/2?可達72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度?？咕幬锏乃幋鷦恿W了解不夠藥物的吸收；＊藥物的分布；＊藥物的代謝；＊藥物的排泄?？咕幬锼幋鷦恿W和藥效動力學參數(shù)是決定抗菌藥物-機體-致病菌三要素相互關系的重要依據(jù)。PK/PD的概念PK： Pharmacokinetics 藥代動力學抗菌藥物的藥代動力學是研究藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄的動力學過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。抗菌藥物治療的最終目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學是決定藥物在感染部位是否可達有效濃度的重要因素吸收速率常數(shù)（Ka）吸收半衰期（T1/2α）達峰時間（Tmax）血藥峰濃度（Cmax）生物利用度（F）PD： Pharmacodynamics 藥效學肝藥酶易受藥物的誘導或抑制如許多大環(huán)內酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如依諾沙星）對肝藥酶有抑制作用。青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。大環(huán)內酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達到較高濃度。腎功能減退時，主要要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2β）延長，應適當調整劑量。大環(huán)內酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達一定濃度。部分藥物在體內的分布骨

克林霉素、林可霉素、磷霉素、氧氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星前列腺

氟喹諾酮、紅霉素、SMZ、TMP、四環(huán)素膽汁

大環(huán)丙酯、林可霉素、利福霉素、頭孢哌酮、頭孢曲松；慶大霉素等、氨芐青霉素、哌拉西林漿膜腔

大多藥物可入，除包裹積液或膿稠最低抑菌濃度和最低殺菌濃度MIC/MBC 用于比較不同藥物的藥效強度。MBC/MIC值比較接近時,說明該藥可能為殺菌劑。MIC:試管法微量稀釋法瓊脂稀釋法E-TestMBC:瓊脂平板菌落記數(shù)法抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變，?？咕幾钔怀龅奶攸c獨特的抗菌特點耐藥革蘭陽性菌萬古霉素替考拉寧利奈唑酮、產(chǎn)ESBL革蘭陰性菌碳青霉烯類、酶抑制劑復合劑、頭霉素耐慶大革蘭陰性菌異帕米星、阿米卡星、奈替米星＊感染部位藥物濃度高＊安全單純G+菌感染不選用：三代頭孢氨基苷類氟喹肝功能減退時抗菌藥物的應用藥物 對肝臟的作用 肝病時應用大環(huán)內 酯類自肝膽系統(tǒng)清除減少； 按原量慎用減量應用， 酯化物具肝毒性 避免應用其酯化物林可類 半減期延長，清除減少轉氨酶增高 減量慎用氯 在肝內代謝減少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可與膽紅素競爭酶結合致 避免使用，尤應 高膽紅血癥 避免與異煙肼同用異煙肼 乙酰肼清除減少，具肝毒性 避免使用或慎用兩性B 肝毒性、黃疸 禁用四，土 嚴重肝脂肪變性 避免使用磺胺 肝內代謝，與膽紅素競爭血漿蛋白結合， 避免使用 引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑 肝內代謝滅活，肝病時滅活減少 避免使用，或監(jiān)測 血藥濃度慎用哌拉、阿洛 腎、肝清除，肝病時清除減少 嚴重肝病時間減量慎用噻肟、噻吩 腎、肝清除，嚴重肝病清除減少 嚴重肝病時間減量使用肝功能減退時適用的抗菌藥

b-內酰胺類 多粘菌類氨基糖苷類 磷霉素萬古霉素類腎功能損傷者感染時抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者 青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應用，確有指征應用時在血藥濃度監(jiān)測下顯著減量應用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測條件下應用 **除多西環(huán)素外抗生素可替代品的分析微生態(tài)制劑酶制劑寡糖飼料酸化劑生物制劑及生物活性多肽糖萜素中草藥制劑微生態(tài)制劑前景廣闊，療效確實市場環(huán)境不好技術水平單一，限于低端發(fā)酵，發(fā)酵水平低下，菌種改良工作落后。技術投入不足。比較成功的一些細菌－－蠟樣芽孢桿菌等酶及酸化劑等脂肪酶、淀粉脢、纖維素酶等檸檬酸現(xiàn)已證實許多有機酸及其鹽可作為非抗菌性的替代物，其效應在斷奶之后的幾個星期內最明顯。這種正面效應背后的機制尚未完全明了，但原因可能是與胃腸道微生物區(qū)系的互作。具有抗分泌功能的多肽的內源性產(chǎn)量的增加，可以抑制病原在小腸內的分泌并且減輕小腸內的炎性反應。雙乙酸鈉寡糖及多糖低聚木糖殼聚糖國內一些企業(yè)在應用，部分動物臨床效果不明顯寵物和家畜效果比較樂觀一些多糖效果明顯－－－海藻多糖等寡糖類不被單胃動物自身消化酶所利用，可直接進入腸道為有益首所利用，而支持有益菌生長并阻斷原菌在腸道定植。生物制劑及糖萜素目前技術還處于萌芽階段常見生物活性多肽問題分析干擾素白細胞介素抗菌肽免疫球蛋白卡介菌多糖－－鴨上應用效果良好糖萜素是從山茶科餅粕中提取的三萜皂苷類與糖類的混合物，呈黃色或棕色粉末狀，具有清除自由基和抗氧化、增強機體免疫、抗應激、促進蛋白質合成、提高畜禽生產(chǎn)性能以及改善畜產(chǎn)品品質的作用。糖萜素通過促進畜禽體內的新陳代謝和加強體液循環(huán)過程，幫助凈化肝內環(huán)境，加快肝細胞的繁殖，增強肝細胞活力和解毒能力，清除體內自由基和重金屬元素。其活性物質能延緩畜禽體細胞老化速度，減少體內脂肪氧化反應和膽固醇合成，增加畜禽產(chǎn)品中多不飽和脂肪酸的含量，同時提高畜禽產(chǎn)品的品質和風味。生物活性肽是一類分子量小于6000Da，構象較松散，具有多種生物學功能的多肽和不到10個氨基酸組成的小肽，主要有營養(yǎng)作用、激素作用、免疫調節(jié)作用、抗菌作用、抗腫瘤作用以及具有與礦物質結合的特性等。中草藥及