代謝相關(guān)脂肪性肝病的治療

代謝相關(guān)脂肪性肝病的治療

2020年，國際專家小組將非酒精性脂肪性心臟?。╪afd）改名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（mfd）的脂肪性疾病。MAFLD的產(chǎn)生機制，經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說美國肝病研究協(xié)會(AASLD)共識推薦MAFLD伴有代謝紊亂和(或)嚴重纖維化(F2期纖維化)的患者給予藥物治療保肝抗炎藥是MAFLD藥物干預(yù)的重要選擇之一，能糾正患者的代謝障礙，去除肝內(nèi)過多的脂肪組織，修復(fù)生物膜，拮抗氧化應(yīng)激和(或)脂質(zhì)過氧化，并具有抗凋亡、抗炎及抗纖維化等作用，從而阻止肝病進展，減少肝硬化和肝功能衰竭的發(fā)生?！斗蔷凭灾拘愿尾》乐沃改?2018更新版)》提出推薦意見多烯磷脂酰麻黃復(fù)合飲料的配制PPC屬于促肝細胞再生類藥物，具有良好的親脂性，其有效成分結(jié)構(gòu)與細胞膜磷脂基本相同，能與肝細胞膜結(jié)合，對損壞的肝細胞膜進行修復(fù)，增加肝細胞膜的穩(wěn)定性，改善和恢復(fù)細胞器功能，同時緩解肝細胞的脂肪變性，達到保護肝臟的作用PPC肝病臨床應(yīng)用專家委員會在《多烯磷脂酰膽堿在肝病臨床應(yīng)用的專家共識》磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine，PC)/磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)比值下降是MAFLD進展的主要機制之一。動物試驗發(fā)現(xiàn)，補充外源性膽堿可提高肝臟的PC/PE比值，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激平衡，減輕肝臟炎癥，改善線粒體能量利用，改善肝臟部分切除術(shù)后的存活率。人體研究發(fā)現(xiàn)，PPC可調(diào)節(jié)細胞表面胰島素受體。動物和人體研究都顯示PPC可改善血脂代謝。PPC治療后不僅可以改善患者肝臟的生化指標，還可降低血清炎癥指標，如TNF-α和IL-6減少谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)雙環(huán)醇屬于降酶保肝類藥物，主要作用機制有兩方面：首先，可抑制肝功能損傷誘導(dǎo)的多種炎性調(diào)控因子的表達和活性；其次，可抑制氧自由基(reactiveoxygenspecies，ROS)和一氧化氮(nitricoxide，NO)的生成，從而減少體內(nèi)還原型谷胱甘肽等抗氧化物質(zhì)的消耗。雙環(huán)醇可減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激性損傷，有助于穩(wěn)定肝細胞膜和細胞器膜，改善線粒體功能，保護肝細胞核DNA的結(jié)構(gòu)和功能，抑制肝細胞凋亡和壞死，從而達到抗炎保肝的作用2020年發(fā)布的《雙環(huán)醇臨床應(yīng)用專家共識》提出一項研究發(fā)現(xiàn)抗炎和降脂作用水飛薊賓是自菊科水飛薊屬植物水飛薊果中提取得到的一種黃酮類化合物，水飛薊賓作為自由基清除劑，通過降低氧化應(yīng)激及相應(yīng)的細胞毒性，起到穩(wěn)定肝細胞膜和保護肝酶系統(tǒng)的作用。水飛薊賓可降低多種炎癥細胞因子(IL-8、IL-6、MCP-1和TNF-α)水平從而發(fā)揮抗炎作用。水飛薊賓具有抗氧化和直接抑制各種細胞因子對肝星狀細胞激活的作用，可以用于抗肝纖維化。另外，動物試驗還表明水飛薊賓有降脂的作用目前，水飛薊賓已在國內(nèi)廣泛用于治療持續(xù)肝功能酶學(xué)異常的MAFLD患者。2016年《水飛薊制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識》代謝性炎癥參與了MAFLD發(fā)生和發(fā)展的全過程。MAFLD會刺激和維持全身和肝臟局部促炎細胞因子的產(chǎn)生和釋放。動物試驗表明，NASH中肝細胞炎性小體的激活可能是初始代謝應(yīng)激、肝纖維化甚至肝細胞死亡的重要介質(zhì)。幾項對水飛薊賓治療MAFLD相關(guān)機制的研究提出以下可能：①調(diào)節(jié)NAD調(diào)節(jié)肝臟功能還原型谷胱甘肽屬于解毒保肝類藥物，系含巰基(-SH)的三肽化合物，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，廣泛分布于機體各器官內(nèi)，可激活體內(nèi)多種酶(如疏基酶)，從而參與機體碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)的代謝，通過轉(zhuǎn)甲基及轉(zhuǎn)丙胺基反應(yīng)，可保護肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能。還原型谷胱甘肽作為體內(nèi)重要的抗氧化物，通過巰基與體內(nèi)的過氧化物及自由基結(jié)合，加速自由基的排泄，從而發(fā)揮對脂質(zhì)過氧化損傷的抵抗功效，充分發(fā)揮對肝細胞膜的保護能力，可減輕組織損傷，促進修復(fù)一項開放性、單臂多中心臨床研究格林威治鈉腺苷蛋氨酸(在動物試驗中減少臟器中膽固醇含量熊去氧膽酸(ursodeoxycholicacid，UDCA)可抑制膽固醇重吸收和降低膽固醇向膽汁中的分泌，從而降低膽汁中膽固醇的飽和度，使膽固醇結(jié)石逐漸溶解。此外，UDCA還具有以下作用：可通過親水性、有細胞保護作用的熊去氧膽酸代替疏水性膽汁酸的細胞毒性作用，并促進肝臟和膽管細胞分泌膽汁，從而保護肝細胞2017年AASLD指南指出，不推薦UDCA用于治療MAFLD或NASH對肝臟相關(guān)酶的mafld和腸道微生物的影響甘草酸制劑是用于抗炎保肝的常用藥物之一，甘草酸(glycyrrhizicacid，GA)為五環(huán)三萜類化合物，以18α和18β兩種立體異構(gòu)體形式存在目前研究認為，腸道微生物及其代謝產(chǎn)物能夠通過腸肝軸進入肝臟，進而影響MAFLD的發(fā)病。有研究報道但是，甘草酸制劑在應(yīng)用時的水鈉潴留、血壓和血糖升高及低血鉀癥等不良反應(yīng)不容忽視，且由于其生物利用度低，口服制劑療效較靜脈滴注差，故在臨床選用本品時，應(yīng)權(quán)衡利弊，并綜合考慮其劑型因素。維生素維生素E具有抗氧化作用，能通過阻斷肝細胞固有凋亡途徑和防止氧化應(yīng)激來保護肝組織。多項研究表明肝胰腺組織的作用位點目前針對MAFLD的發(fā)病機制已在研發(fā)多種靶向藥物，其中一些藥物已處于Ⅰ期或Ⅲ期臨床，它們的作用位點包括調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的靶點、肝細胞氧化應(yīng)激和線粒體靶點、炎癥信號向肝細胞聚集的靶點、與肝星狀細胞(hepaticstellatecell，HSC)活化和纖維化相關(guān)的炎癥信號和細胞內(nèi)靶點等id激動劑奧貝膽酸(obeticholicacid，OCA)是一種FXR激動劑，F(xiàn)XR具有調(diào)節(jié)膽汁酸合成，提高胰島素敏感性，減少肝糖異生、脂肪生成和脂肪變性的作用鈉葡萄糖聯(lián)合運營蛋白2soluc-transporter2，sglSGLT治療和基礎(chǔ)治療M