侵襲性肺部真菌感染

侵襲性肺部真菌感染定義侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染原發(fā)性繼發(fā)性引起IPFI常見的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等診斷標(biāo)準(zhǔn)IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)

臨床診斷IPFI時要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。宿主因素外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計數(shù)＜0.5×109/L,且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（>10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。臨床特征主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約10

15d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。

微生物學(xué)檢查：1、合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；2、支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；3、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；4、血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡稱GM）檢測連續(xù)2次陽性，曲霉感染有特異性；5、血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G試驗）連續(xù)2次陽性，除隱球菌和接合菌以外真菌感染的篩查；6、血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽性。

確診IPFI的微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時需結(jié)合臨床，要排除標(biāo)本污染。酵母菌肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。侵襲性肺部真菌感染的診斷要點中華結(jié)合和呼吸雜志,2007,30(11):821-834擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI防治策略1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防3.擬診治療（經(jīng)驗性治療）4.臨床診斷治療（先發(fā)治療）5.確診治療（靶向治療）臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)宿主因素IPFI的診治流程美國西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)院深部真菌感染的危險因素分類及評估系統(tǒng)臨床危險因素計分實驗室危險因素計分廣譜抗生素治療（≥4d）5血培養(yǎng)陽性（＜48h）5胃腸道手術(shù)5血中發(fā)現(xiàn)致病菌5中央導(dǎo)管5血培養(yǎng):4次中至少2次陽性5入住ICU（≥4d）5血培養(yǎng):4次中1~2次陽性3合理抗生素治療4d后T＞38℃5WBC＞10×1093血液系統(tǒng)惡性腫瘤5血培養(yǎng)多次陽性（≥2d）3低血壓3尿培養(yǎng)陽性1糖尿病3被污染的血培養(yǎng)陽性1留置導(dǎo)尿3痰中發(fā)現(xiàn)真菌寄植1機械通氣（＞2d）3TPN3*5分危險性最大,1分危險性最小中性粒細(xì)胞減少（＜1×109）3多次入住ICU3實體瘤3創(chuàng)傷3周圍靜脈插管1干預(yù)閾值醫(yī)療行為ICU非ICU立即治療干預(yù)≥40＞25加強監(jiān)測30~3915~25維持和監(jiān)護(hù)＜30＜15臨床處理程序與策略IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見下圖。

一般預(yù)防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)節(jié)無發(fā)病時應(yīng)注意保護(hù)環(huán)境一旦有IPFI發(fā)病時應(yīng)加強監(jiān)測，評價和改進(jìn)保護(hù)性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預(yù)防。靶向預(yù)防艾滋病患者外周血CD4＋<200/μl或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時應(yīng)用復(fù)方磺胺甲唑（SMZ－TMP）預(yù)防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。療程持續(xù)至外周血CD4＋>200/μl后3個月。當(dāng)外周血CD4＋<50/μl時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預(yù)防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預(yù)防性用藥。于移植前2～3周開始服藥，至植入后6個月；若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預(yù)防用藥應(yīng)予繼續(xù)。對實體器官移植受者術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預(yù)防真菌感染，療程視病情而定。擬診治療即經(jīng)驗性治療

治療屬試驗性的，理論上應(yīng)選擇強效、廣譜而不良反應(yīng)少的藥物，以便盡快觀察治療反應(yīng)和避免不良反應(yīng)，但還應(yīng)結(jié)合其他因素綜合考慮。試驗性治療一般應(yīng)持續(xù)5一7d，必要時可延長至10d，若仍不見效，應(yīng)停止經(jīng)驗性治療。臨床診斷治療亦稱先發(fā)治療（Pre-emptiveTherapy）在有宿主因素的患者開展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。

療程至少持續(xù)達(dá)到肺部病灶大部分吸收、空洞閉合。確診治療即靶向治療針對真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。

療程至少持續(xù)達(dá)到肺部病灶大部分吸收、空洞閉合。

常見IPFI的抗真菌治療支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應(yīng)用氟康唑，參考病情嚴(yán)重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B（或含脂制劑）、卡泊芬凈、伏立康唑。目前非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢，實驗室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應(yīng)鑒定出菌種。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈侵襲性肺曲霉病傳統(tǒng)治療為兩性霉素B（或含脂制劑）。但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療。肺隱球菌病播散型肺隱球菌病或病變雖然局限，但宿主存在免疫損害時，推薦兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療

療程8周至6個月，輕癥患者可用兩性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，持續(xù)8

10周。不伴腦膜炎的非艾滋病患者可選擇伊曲康唑口服液400mg/d，療程視病情適當(dāng)延長。肺毛霉病目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶?？刂坪椭委熁A(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少對肺毛霉病的治療十分重要。對于肺部局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。肺孢子菌肺炎急性重癥患者（呼吸空氣時PaO2≤70mmHg）：SMZ-TMP（按SMZ75mg·kg－1·d－1+TMP15mg·kg－1·d－1）靜脈滴注，分2次給藥，每次滴注6～8h，療程21d。SMZ-TMP給藥前15～30min開始使用糖皮質(zhì)激素，可口服潑尼松40mg2次/d，連用5d，隨后40mg/d連用5d，然后20mg/d連用11d，或等效劑量靜脈激素制劑。另選方案為：潑尼松＋克林霉素(600mg，每8h靜滴1次)＋伯氨喹（含基質(zhì)）30mg/d×21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反應(yīng))；或噴他脒4mg?kg－1?d－1靜脈滴注×21d。肺孢子菌肺炎非急性輕中癥患者（呼吸空氣時PaO2>70mmHg）：SMZ-TMP2片，每8h口服1次，連用21d；或氨苯砜100mg每天一次頓服+TMP15mg/kg分3次口服，連用21d。另選方案為：克林霉素300～450mg、每6h口服1次＋伯氨喹（含基質(zhì)）15mg/d口服，連用21d。侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物兩性霉素B兩性霉素B去氧膽酸鹽多烯類抗真菌劑，抗真菌譜包括除土曲霉及癬菌外的多數(shù)致病真菌。通過與真菌細(xì)胞膜上的醇結(jié)合，形成一個跨膜通道，迫使細(xì)胞漏出和死亡。適應(yīng)癥：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的感染。藥代動力學(xué)：幾乎不被腸道吸收，需要靜脈給藥。血漿蛋白結(jié)合率高，可通過胎盤屏障，腦脊液的濃度低，血漿半衰期為24h，腎臟清除很慢。用法用量：靜脈給藥，0.5

1mg/kg，開始先以1

5mg（或0.02

0.10mg/kg）給藥，視耐受情況每日或隔日增加5mg。避光緩慢靜滴（不短于6h）：因為靜脈快速給予兩性霉素B可能引發(fā)致命的高鉀血癥和心律失常兩性霉素B去氧膽酸鹽兩性霉素B去氧膽酸鹽注意事項：治療時應(yīng)密切監(jiān)測血肌酐、尿素氮、電解質(zhì)（尤其是鉀和鎂）、全血細(xì)胞計數(shù)以及肝功能，應(yīng)至少每周監(jiān)測1次，對腎功能不全的患者甚至應(yīng)每日監(jiān)測，應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。為減輕因輸液引起的發(fā)熱反應(yīng)和寒戰(zhàn)，可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛、抗組胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素。兩性霉素B含脂制劑目前有3種制劑：兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC）兩性霉素B膽固醇復(fù)合體（ABCC）[亦稱兩性霉素B膠質(zhì)分散體(ABCD)]兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB），因其分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低。適應(yīng)癥：IFI的經(jīng)驗及確診治療。無法耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽的患者。腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。對于某些感染，指南規(guī)定需給予1.0mg·Kg-1·d-1或更高劑量的兩性霉素B，鑒于兩性霉素B的腎毒性，要求優(yōu)先使用含脂制劑。藥代動力學(xué)：非線性動力學(xué)，易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積，清除半衰期為100

150h。兩性霉素B含脂制劑用法與用量推薦劑量ABLC為5mg/kg,ABCD為3

4mg/kg,L-AmB為3

5mg/kg。亦主張從低劑量開始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受性良好，滴注時間可縮短至1

2h。各種制劑的具體使用要求參見說明書。注意事項該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也大大減少，但仍需監(jiān)測肝、腎功能。本品只能用無菌注射用水溶解，溶解后的溶液只能用5%葡萄糖注射液稀釋。（說明書）嚴(yán)重肝病患者禁用。（說明書）伊曲康唑伊曲康唑三唑類抗真菌劑，唑類以14-α脫甲基酶為靶點，14-α脫甲基酶的作用是介導(dǎo)羊毛固醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇。（口服制劑）（靜脈注射劑和口服液序貫使用）藥代動力學(xué)采用β-環(huán)糊精技術(shù)的口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高。蛋白結(jié)合率為99％。血漿半衰期為20

30h。在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高2

3倍,腦脊液中含量很低。經(jīng)肝P450酶系廣泛的代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄，其中羥基伊曲康唑具有與伊曲康唑同等的抗真菌活性。用法與用量IFI確診、臨床診斷和擬診患者的治療：第1

2天：200mg，靜滴，每天2次；第3

14天：200mg，靜滴，每天1次，輸注時間不得少于1h；之后序貫使用口服液，200mg，每天2次，直至癥狀改善及影像學(xué)上病灶基本吸收。IFI的預(yù)防治療：口服液每天5mg/kg，療程一般為2

4周。注意事項長期治療時應(yīng)注意對肝功能的監(jiān)護(hù)，應(yīng)避免與其他肝毒性藥物合用。腎功能損害口服伊曲康唑不需調(diào)整劑量；血液透析患者似乎也不需要調(diào)整劑量。膠囊需要在有胃酸條件下吸收，故常與食物或酸性飲料同服。與膠囊劑相反，伊曲康唑口服溶液需空腹服用。此外要避免伊曲康唑與質(zhì)子泵抑制藥和制酸藥合用。嚴(yán)重充血性心力衰竭、胃酸缺乏、肝功能障礙及對其他唑類過敏的患者慎用伊曲康唑。相互作用伊曲康唑主要通過CYP3A4代謝，CYP3A4強誘導(dǎo)劑利福平、利福布丁、巴比妥類、卡馬西平、異煙肼等使伊曲康唑和羥基伊曲康唑的生物利用率降低。伊曲康唑抑制由細(xì)胞色素3A家族代謝的藥物代謝：西沙比利、多非利特、咪達(dá)唑侖、匹莫齊特、左美沙酮、奎尼丁、他汀類藥物、三唑侖、地西泮、抗HIV藥物及其他藥物（詳見說明書）。氟康唑氟康唑三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬（主要為白念珠菌，對光滑念珠菌的活性逐步降低，對克柔念珠菌幾乎無活性）和隱球菌屬，對曲霉感染無效。適應(yīng)證非粒細(xì)胞減少者的深部念珠菌?。钪榫Y、播散性念珠菌病、其他侵襲性念珠菌感染）。艾滋病患者的急性隱球菌性腦膜炎。侵襲性念珠菌病的預(yù)防。藥代動力學(xué)口服迅速吸收，進(jìn)食對藥物吸收無影響