抗生素之使用原則

抗生素之使用原則

前言細菌對常見抗生素耐藥性不斷增加抗生素使用合理與否對細菌耐藥性的產(chǎn)生和發(fā)展具有重要的影響不少細菌的耐藥性是在和抗生素接觸過程中獲得的單純依靠開發(fā)新抗生素如碳青酶烯類和喹諾酮類藥物的開發(fā)并不能解決問題合理使用抗生素能降低耐藥菌的增長率有利于控制耐藥菌感染減少耐藥菌交叉感染降低院內(nèi)感染發(fā)病率和死亡率以及延長有效抗生素的使用壽命如何判是否存在感染和感染的嚴重程度SIRSSEPSISSEPTICSKOCKAPACHE—II評分SOFA評分

SIRS的診斷標準1）體溫>38℃或<36℃2）心率>90次/min3）呼吸>20次/min；PaCO2<32mmHg4）WBC>12×109/L或<4×109/L或不成熟桿狀細胞>10%等

SIRS的存在并不表示患者一定存在著感染(如創(chuàng)傷后吸收熱或低血容量休克)SEPSISSIRS+臨床有感染癥狀或/和血培養(yǎng)陽性臨床感染癥狀：寒戰(zhàn)、高熱、面色蒼白、唇指發(fā)紺、皮膚花斑、心率呼吸加快、血壓偏低、尿少、神志恍惚或煩躁不安。

尋找感染灶一般術(shù)后發(fā)熱考慮為吸收熱術(shù)后體溫正常后再發(fā)熱應(yīng)考慮感染尋找感染灶從最可能發(fā)生感染的部位查起腹部外科患者先看有無切口感染腹腔感染包括隔下膿腫、盆腔膿腫、腸間膿腫或其他腹腔積液部位感染調(diào)查其他部位的感染(肺部、胸腔、泌尿系、靜脈炎、導(dǎo)管敗血癥、輸液污染等)胸部外科術(shù)后發(fā)熱首先考慮肺部感染、胸腔感染、縱隔感染，再考慮有無其他部位的感染

SEPTICSHOCKSEPTICSHOCK是感染引起的最嚴重的臨床后果APACHE—II評分用來評價危重患者疾病的嚴重程度SOFA評分用來描述感染相關(guān)的臟器損傷程度SOFA評分標準

呼吸<400<300<200<100（PaO2/FiO2mmHg）行呼吸支持行呼吸支持凝血<150<100<50<20（血小板×103/mm3）肝臟1.2-1.92.0-5.96.0-11.9>12.0（膽紅素，mg/dL）循環(huán)

MAP<70dopa≤5或DobulDopa>5或Dopa>15低血壓Δ

無論劑量如何Epi≤0.1或或Epi>0.1NE≤0.1或NE>0.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)13-1410-126-9<6（Glasgow昏迷評分）腎臟1.2-1.92.0-3.43.5-4.9>5.0肌酐，mg/dL（或尿量）（<500ml/d）（<200ml/d）

Δ應(yīng)用腎上腺素能藥物至少1小時（劑量單位為ug/kg/min）。注：Dopa:多巴胺，Dobul:多巴酚丁胺，Epi:腎上腺素，NE：去甲基腎上腺素。1449例SEPSIS病人研究結(jié)果

最高SOFA評分死亡率（%）3.1±2.23.27.0±2.210.610.1±2.025.513.7±1.951.416.4±1.561.319.4±1.367.421.3±1.591.3(IntensiveCareMedicine1999,25:686-696)

如何選用抗生素根據(jù)病變部位、病原菌的藥敏、病情的輕重來選擇基本用藥原則是有效、足量、足長，同時避免或減輕副反應(yīng)

一，預(yù)防性使用目的是將手術(shù)過程中抵達手術(shù)野的細菌殺死，防止感染的發(fā)生根據(jù)手術(shù)部位、最常見的污染細菌選用合適的抗生素術(shù)前15—30分鐘靜注抗生素，以使手術(shù)過程中抗生素的血濃度明顯高于細菌的最低抑菌濃度（MIC90）肌肉注射用藥時間提至術(shù)前30—60分鐘抗生素預(yù)防性使用的適應(yīng)癥

預(yù)防性使用抗生素只限于那些有報道其益處超過風險的適應(yīng)癥A：胃腸道、膽道及胰腺手術(shù)B：泌尿外科手術(shù)（前列腺切除、假體移植，經(jīng)直腸前列腺活檢)C：婦科手術(shù)（如子宮全切術(shù)）D：整形外科手術(shù)(聯(lián)合置換手術(shù)，截肢術(shù))E：血管外科（血管再造、切斷、大動脈置入支架）F：胸外科手術(shù)（心臟手術(shù)、肺部手術(shù)、置入心臟起博器或除顫器）。

預(yù)防用抗生素必須基于手術(shù)室及患者所定植或攜帶的細菌及其耐藥性狀選用

二，經(jīng)驗性使用有明確的感染灶，但無細菌學(xué)及藥敏依據(jù)根據(jù)病變部位本病房細菌的流行病學(xué)狀況先前使用過的抗菌素情況來選擇適當?shù)目股囟?jīng)驗性使用根據(jù)病變的部位:

體表、軟組織：金葡，表葡，溶血鏈球菌

橫膈以上：G+球菌為主。

橫膈以下：G-性桿菌、腸桿菌屬、腸球菌屬、各型葡萄球菌屬來自上消化道的腹腔感染：腸桿菌，腸球菌屬，有時 合并厭氧菌感染膽道系統(tǒng)：大腸桿菌，其他G-桿菌，腸球菌屬，也可以有 厭氧菌的存在來自下消化道的感染：以厭氧菌為主與G-桿菌（大腸桿 菌）的混合感染。醫(yī)院外感染：大部分為G+球菌，溶血性鏈球菌醫(yī)院內(nèi)感染：大部分為G-桿菌，耐藥金葡（MRSA）綠膿 桿菌，克雷伯氏桿菌，鮑曼不動桿菌，變 形桿菌，真菌等二，經(jīng)驗性使用二，經(jīng)驗性使用根據(jù)臨床表現(xiàn)的特點嚴重感染患者出現(xiàn)遷移性膿腫，多考慮由金黃色葡萄球菌、消化鏈球菌、類桿菌等引起（金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的透明質(zhì)酸，消化鏈球菌、類桿菌產(chǎn)生的肝素酶有助于細菌擴散入血）如果感染的的部位有氣體存在，感染由厭氧菌所致二，經(jīng)驗性使用選擇抗生素是從低到高或從高到低？根椐感染的嚴重程度選擇高檔或低一些的抗菌素或聯(lián)合使用嚴重致命性感染病人在未獲得培養(yǎng)結(jié)果及藥物敏感試驗前，可使用強有力的廣譜抗生素（泰能，三代頭孢，萬古霉素等），以期盡快控制感染獲得細菌藥物敏感結(jié)果后，再選用合適的抗生素必要時應(yīng)聯(lián)合用藥

萬古霉素的經(jīng)驗性使用

經(jīng)驗性使用抗生素時，一般選擇以抗G-桿菌為主的抗生素較多，下列情況可以考慮經(jīng)驗性使用（去甲基）萬古霉素長期使用抗G-桿菌為主的強力廣譜抗生素無效或有效后再次出現(xiàn)發(fā)熱等感染跡象時HAP、VAP開放過腸道的）腹腔感染，重癥胰腺炎、器官移植術(shù)后出現(xiàn)的膽道感染等高度懷疑感染為導(dǎo)管敗血癥所致而需要保留導(dǎo)管時，可以聯(lián)合使用萬古霉素致病菌不明確的致命性感染肺部感染灶迅速擴大、呼吸功能急劇惡化導(dǎo)致感染性休克、MODS的感染，可以根據(jù)實際情況聯(lián)合使用萬古霉素覆蓋G+菌、G-菌或真菌抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）經(jīng)其它綜合治療無效時，可以口服萬古霉素

經(jīng)驗性使用抗生素較多的原因住院感染患者進行病原學(xué)檢查的比例不足30%病原學(xué)檢查的結(jié)果中僅有50%被臨床醫(yī)師使用，且其中的的56%是在得到檢查報告后72小時以上才引起注意根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素的比例也在50%以下（中華醫(yī)學(xué)雜志2003,5:357-359）

三，目標性使用有血培養(yǎng)、明確感染部位的培養(yǎng)結(jié)果及細菌學(xué)敏感試驗幾種特殊的細菌ESBLsMRSA、MRSE高產(chǎn)AmpC酶的細菌嗜麥芽窄食假單胞菌綠膿桿菌等

許多傳統(tǒng)認為較少產(chǎn)ESBL的G-菌如枸櫞酸桿菌屬、腸桿菌屬、不動桿菌屬中也發(fā)現(xiàn)了ESBL的流行ESBLs可選擇的抗生素碳青酶烯類，如泰能或美平頭霉素類加酶抑制劑的抗生素如舒普深、特治星喹諾酮類氨基糖甙類ESBLs可選擇的抗生素根據(jù)2001年NCCLS的標準，產(chǎn)ESBL細菌即使體外表現(xiàn)對第三、第四代頭孢菌素敏感，也應(yīng)視為耐藥

高產(chǎn)AmpC酶菌可選擇的抗生素碳青酶烯類，如泰能或美平第四代頭孢菌素如馬斯平加酶抑制劑的抗生素多無效喹諾酮類氨基糖甙類耐藥球菌的出現(xiàn)及其處理廣譜抗生素尤其是頭孢三代的廣泛使用帶來的選擇性壓力，出現(xiàn)了大量的耐藥菌株MRSAMRSE耐萬古霉素的腸球菌（VRE）耐萬古霉素的葡萄球菌

革蘭氏陽性球菌耐藥的變化1997Penicillin?Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.aureusVancomycin-resistantenterococcus(VRE)1990sVancomycinMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)MethicillinPenicillin-resistantS.aureus1940sS.aureusVancomycin-ResistantS.aureus1960s中國醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染G+球菌耐藥性監(jiān)測研究全國13家醫(yī)院2000,7月-2001,6月共分離菌株2401株其中G+菌805株住院患者中MRSA為37.4%住院患者中MRSE為33.8%分離出腸球菌331株腸球菌對糖肽類抗生素的敏感率

糞腸球菌

(286株)屎腸球菌(42株)抗生素RISRIS去甲0.00.799.30.02.0497.6萬古0.03.596.50.09.590.5替考拉寧0.00.0100.00.00.0100.0

G+球菌耐藥性的流行病學(xué)狀況臨床分離菌中革蘭氏陽性球菌所占比例正在增加:

由20-25%增至33-37%目前在金葡菌和凝固酶陰性菌中尚未發(fā)現(xiàn)萬古霉素耐藥株.腸球菌株中約4%的菌株對萬古霉素耐藥耐萬古霉素的腸球菌（VRE）1989年以前，VRE在醫(yī)院的分離率是0近年來在美國，VRE直線上升到1996年其耐藥率已達18%這種增長在ICU更為顯著如何防止MRSA的流行三代頭孢過度使用導(dǎo)致MRSA的爆發(fā)MRSA發(fā)生率，隨著三代頭孢用量減少而降低預(yù)防用藥應(yīng)選用一代或二代頭孢，且越簡單越好-K.Fukatsu,etal.ArchSurg132:1320,1997VRE的產(chǎn)生及流行VRE的產(chǎn)生與使用萬古霉素直接有關(guān)與第三代頭孢菌素和滅滴靈有關(guān)第三代頭孢菌素不僅促使了ESBL的出現(xiàn)，而且也促使了VRE的發(fā)生VRE產(chǎn)生的另外一個重要原因是醫(yī)院中醫(yī)護人員造成的交叉感染醫(yī)護人員不洗手則是發(fā)生這種交叉感染的主要原因之一如何防止VRE的流行單獨的預(yù)防措施并不是非常有效VRE的爆發(fā)與頭孢塞肟的使用有關(guān)VRE與克林霉素的使用有關(guān)VRE的寄殖和青霉素/酶抑制劑復(fù)合制劑的應(yīng)用無關(guān)-氨卞西林/舒巴坦-哌拉西林/他唑巴坦綜合干預(yù)可能有助于VRE的控制-J.Quale,etal.ClinInfectDis23:1020,1996

治療目前國內(nèi)可供選擇的主要藥物去甲基萬古霉素萬古霉素替考拉寧萬古霉素是治療MRSA、MRSE、MRScon、腸球菌的有效選擇為了防止VRSA、VRE的出現(xiàn)和流行，合理使用萬古霉素很必要減少細菌耐藥應(yīng)用策略減少三代頭孢菌素使用減少亞胺培南/西司他丁的用量減少萬古霉素的用量增加使用廣譜青霉素增加使用氨基糖苷類作為聯(lián)合用藥Adherencetoinfectioncontrolprocedures及時發(fā)布藥敏數(shù)據(jù)-D.W.Smith.Pharmacotherapy19:129S,1999合理使用抗生素總的策略WHO在2002年版“防止醫(yī)源性感染操作指南”中明確指出：每一個醫(yī)療機構(gòu)都應(yīng)該制定自己的抗生素使用指南。目的是經(jīng)濟有效的用藥以盡量避免細菌的耐藥性。A：任何抗生素的使用都應(yīng)該基于臨床診斷和已知的或懷疑的微生物感染。B：在使用抗生素前必須進行細菌學(xué)調(diào)查，以確保治療的準確性。C：對抗生素的使用不僅僅基于疾病及病原體本身，而且還要考慮病原體的藥敏性、患者的耐受性以及費用。合理使用抗生素總的策略D：醫(yī)生必須及時了解本醫(yī)療機構(gòu)病原體耐藥性的流行病學(xué)信息。E：盡量使用抗菌譜窄的抗生素。F：應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用抗生素。聯(lián)合使用抗生素只應(yīng)該局限于某些特殊的情況，如腸球菌性心內(nèi)膜炎、結(jié)核病以及混合感染等。G：必須使用正確的劑量。劑量過低不能控制感染并會誘導(dǎo)耐藥；劑量過高副作用增多，而且同樣也不會阻止耐藥性的產(chǎn)生。H：總的來說，根據(jù)不同的感染，抗生素的一個療程應(yīng)控制在5-14天（某些個別的感染，療程還會更長）。一種抗生素如果在治療3天后未見療效，就應(yīng)該停用并應(yīng)該再次評價患者的臨床指征抗生素的給予方法峰值濃度藥時曲線下面積半衰期有無抗生素后效應(yīng)使用方法

以β-內(nèi)酰胺類抗生素的使用方法為例1）抗生素由小壺加入，峰值濃度高，但曲線下面積小。2）抗生素加在5%Glucose100ml靜滴30—60分鐘，峰值濃度稍低，但曲線下面積比1）大。3）抗生素加在5%Glucose500ml靜滴，峰值濃度一般低于MIC90。因此第一種方法最好，將抗生素加在5%Glucose100ml靜滴30—60分鐘，每4—8小時一次（頭孢三嗪例外，半衰期達8小時，可12小時給藥一次）。什麼時候換用或停用抗生素？一般抗生素使用三天無效應(yīng)換抗生素病灶去除，體溫和血象正常三天后可考慮停用抗生素（真菌感染例外）第三期腹膜炎（TERTIARYPERITONITIS）復(fù)發(fā)性腹膜炎發(fā)生在繼發(fā)性腹膜炎經(jīng)過正確處理后至少48小時以上與繼發(fā)性腹膜炎不同，大腸桿菌、脆弱擬桿菌、綠膿桿菌檢出率明顯減少，但腸球菌、念珠菌、表皮葡萄球菌更為常見，抗生素治療并不能改變預(yù)后它延長了住院時間，病死率高再次剖腹探察往往發(fā)現(xiàn)散在性積液，無明確的局限性膿腫，腹腔引流術(shù)不能提高生存率，這種并發(fā)癥在ICU較為多見出現(xiàn)AAD（抗生素相關(guān)性腹瀉）怎麼辦？AAD指因使用抗生素而引起腸道菌群失調(diào)出現(xiàn)的腹瀉，有資料報道，高齡ICU患者，出現(xiàn)嚴重AAD者死亡率可達30%AAD較為常見的致病菌為難辨梭狀芽孢桿菌（ClostridiumdifficiLe，CD）。其他致病菌株包括葡萄球菌、沙門氏菌、真菌等臨床常見的易引起AAD的抗生素為：泰能、三代頭孢菌素、滅滴靈、氯林可霉素、氨芐青霉素等單獨使用常規(guī)劑量喹諾酮、氨基糖甙、紅霉素、青霉素AAD發(fā)生率相對較低難辯梭狀芽孢桿菌相關(guān)腹瀉CDAD是全球范圍內(nèi)最重要的醫(yī)院感染之一CDAD相關(guān)的發(fā)病率和死亡率正逐年上升VRE的發(fā)展所相關(guān)的因素，與CDAD極為相似選擇合適的抗生素可以降低CDAD的發(fā)生病因?qū)W發(fā)生的三要素使用抗生素引起正常腸道的菌群失調(diào)通過醫(yī)護人員的手獲得難辨梭狀芽孢桿菌難辨梭狀芽孢桿菌寄殖產(chǎn)生毒素疾病發(fā)生的其他一些危險因素年齡手術(shù)化療應(yīng)用緩泄藥物等CDAD的感染率-加拿大和美國每1000人中，有1.5至23人發(fā)生感染（0.15-2.3%）最高可達4%.-M.A.Miller,ConferenceonEmergingPathogens,Florida,January,2000據(jù)報道在最初到醫(yī)院就醫(yī)的腹瀉病人當中，有30%是由于難辨梭菌感染

-M.A.Miller,ConferenceonEmergingPathogens,Florida,January,2000CDAD的死亡率-加拿大269個CDAD病人入組死亡率15.2%(在最終的研究結(jié)果)其中4例病人（1.5%）歸結(jié)于CDAD

-M.A.Miller,ConferenceonEmergingPathogens,Florida,January,2000發(fā)病率(1000個病人中發(fā)生CDAD的人數(shù)和住院天數(shù))

不同年度CDAD發(fā)病率的比較-F.A.Manian,etal.InfectControlHospEpidemiol16:63,1995

抗生素的用法和CDAD

Increasedrate,p<0.5Increasedrate,p=NS-A.Anand,etal.AmJGastroenter89:519,1994外科病人CDAD一個嚴重的問題CDAD的發(fā)病率顯著增加部分病例發(fā)生需要手術(shù)治療的爆發(fā)性結(jié)腸炎術(shù)前預(yù)防性使用抗生素,術(shù)后長時間不能進食是導(dǎo)致術(shù)后死亡的原因-B.A.Jobe,etal.AmJSurg169:480,1995CDAD在外科-存在問題-B.A.Jobe,etal.AmJSurg169:480,1995臨床表現(xiàn)CDAD最常見的體癥