地屈孕酮在PIBF中的成功妊娠的維持課件

免疫耐受與免疫排斥妊娠對(duì)于母體而言，是一種半同種異體移植物移植是否成功——免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥免疫耐受與免疫排斥母一胎界面免疫活性母一胎界面中的子宮蛻膜局部：聚集多種免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生不同細(xì)胞因子，發(fā)揮不同作用Th1:參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫及巨噬細(xì)胞活化、NK細(xì)胞激活Th2:介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)母一胎界面免疫活性Th1/Th2Th1:TNF-αIFN-γIL-2IL-12Th2:IL-4IL-5

IL-6

IL-10IL-13Th1/Th2成功妊娠的維持Thl型細(xì)胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生Th2型細(xì)胞因子：抑制Thl型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細(xì)胞因子是Th2型細(xì)胞因子，從Thl向Th2方向轉(zhuǎn)化成功妊娠的維持Thl型細(xì)胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，習(xí)慣性流產(chǎn)習(xí)慣性流產(chǎn)（habitualabortion，HA）：連續(xù)自然流產(chǎn)3次或3次以上生育期婦女中習(xí)慣性流產(chǎn)發(fā)生率約占1%~5%RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.習(xí)慣性流產(chǎn)RaghupathyR.Seminarsin習(xí)慣性流產(chǎn)的病因已知病因(50-60%)未知病因

(40-50%)

-缺乏免疫抑制 -母親Th1細(xì)胞因子

-母親Th2細(xì)胞因子

RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.習(xí)慣性流產(chǎn)的病因RaghupathyR.Seminars母-胎界面中免疫排斥母-胎界面中免疫排斥胚胎免疫排斥途徑抗體介導(dǎo)Th1介導(dǎo)：促進(jìn)胚胎供血的血管系統(tǒng)的凝血，從而降低胚胎的血供NK細(xì)胞介導(dǎo)：經(jīng)IFN-γ、IL-2刺激轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)AK細(xì)胞，有更為強(qiáng)大的殺傷作用胚胎免疫排斥途徑抗體介導(dǎo)胚胎免疫排斥途徑——抗體介導(dǎo)

流產(chǎn)對(duì)稱抗體結(jié)合效應(yīng)器功能補(bǔ)體激活細(xì)胞毒作用吞噬細(xì)胞作用

胚胎毒性抗體胚胎保護(hù)不對(duì)稱抗體結(jié)合無(wú)效應(yīng)器功能無(wú)補(bǔ)體無(wú)細(xì)胞毒作用無(wú)吞噬細(xì)胞作用封閉抗體-遮蔽胎兒的抗原成分胚胎免疫排斥途徑——抗體介導(dǎo)

流產(chǎn)胚胎保護(hù)胚胎免疫排斥途徑——Th1介導(dǎo)

流產(chǎn)Th1免疫應(yīng)答為主Th1細(xì)胞因子觸發(fā)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)血管自主性截?cái)嗉せ頛AK細(xì)胞凝血因子Ⅱa—凝血—血管炎—胚胎血供胚胎免疫排斥途徑——Th1介導(dǎo)

流產(chǎn)血管自主性截?cái)嗯咛ッ庖吲懦馔緩健狽K介導(dǎo)NK活性增強(qiáng)NKLAKTh1:TNF-αIL-2胚胎免疫排斥途徑——NK介導(dǎo)孕酮的作用（內(nèi)分泌-免疫相互作用）孕酮對(duì)胚胎具有重要的關(guān)鍵性的保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)作用immunomodulatorymolecule重要的內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子：PIBF孕酮的作用（內(nèi)分泌-免疫相互作用）孕酮對(duì)胚胎具有重要的關(guān)鍵性PIBF——胚胎存活的關(guān)鍵PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎兒-母體界面蛻膜細(xì)胞、PBMC合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生1989年匈牙利的學(xué)者Julia首次報(bào)道13q22.1，編碼蛋白34kDaPIBF——胚胎存活的關(guān)鍵PIBF（progesteronePIBFMiko，JReprodImmunol.

2011;90(1):50-7.Progesterone-inducedblockingfactor(PIBF)andtrophoblastinvasiveness.

normalfirsttrimesterpregnancyVilloustrophoblast(×50)PIBFMiko，JReprodImmunol.201PIBF作用-胚胎存活的關(guān)鍵Julia的研究數(shù)據(jù)ELISA早產(chǎn)和先兆流產(chǎn)孕婦血中PIFB的含量低于正常的孕婦，提示PIBF是一種保護(hù)性因子HighPIBFproductionfavorsasuccessfulpregnancyPIBF作用-胚胎存活的關(guān)鍵Julia的研究數(shù)據(jù)PIBF增加表明妊娠成功16Polgáretal2004分娩妊娠周數(shù)正常妊娠妊娠終止、先兆早產(chǎn)PIBF增加表明妊娠成功16Polgáretal200連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&

在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和試管受精多次植入失敗的患者中Th1反應(yīng)性增加18Kwak-Kimetal2003正常生育對(duì)照組n=21復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（3次或以上）n=26試管受精失敗但沒有反復(fù)自然流產(chǎn)的病史n=14在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和試管受精多次植入失敗的患者中18Kwak-K達(dá)芙通?誘導(dǎo)PIBF的作用Szekeres-BarthóJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology

2005

53:4(166-171)地屈孕酮濃度μg/ml01020304060PIBF陽(yáng)性細(xì)胞(%)501225501000達(dá)芙通?誘導(dǎo)PIBF的作用Szekeres-Barthó達(dá)芙通?對(duì)Th1細(xì)胞因子水平的影響Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.分裂素分裂素+黃體酮分裂素+達(dá)芙通?孕激素濃度.:1=1.5μg/ml2=15μg/ml3=150μg/ml12312350000400003000020000100000IFN(pg/ml)達(dá)芙通?對(duì)Th1細(xì)胞因子水平的影響Datapresent達(dá)芙通?對(duì)Th2細(xì)胞因子水平的影響IL-6(pg/ml)Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.孕激素濃度.:1=1.5μg/ml2=15μg/ml3=150μg/ml020000400006000080000100000123123分裂素分裂素+黃體酮分裂素+達(dá)芙通?達(dá)芙通?對(duì)Th2細(xì)胞因子水平的影響IL-6(pg/PIBF-胚胎存活的關(guān)鍵PIBF：抑制絲裂原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖、NK細(xì)胞的活化、NK細(xì)胞產(chǎn)生的TNF誘導(dǎo)不對(duì)稱抗體的生成：封閉胎兒的抗原成分支持Th2的免疫應(yīng)答：Th2細(xì)胞因子增加降低蛻膜NK細(xì)胞活性PIBF-胚胎存活的關(guān)鍵NO的研究NO：內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子(EDRF)IUGR、妊娠期高血壓疾病患者：血漿內(nèi)皮素-1

（ET一1）明顯升高，NO明顯降低，與病情相關(guān)NO的研究NO：內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子(EDRF)NO的研究NO可參與妊娠免疫調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生受免疫分子調(diào)控NO的研究NO可參與妊娠免疫調(diào)節(jié)NO的研究胎盤屏障的構(gòu)成基礎(chǔ)：胎盤通過NO介導(dǎo)免疫應(yīng)答、阻止病原體入侵，維持胎盤保護(hù)性屏障作用通過免疫調(diào)節(jié)在妊娠免疫耐受中發(fā)揮重要作用：NO通過cGMP使T細(xì)胞封閉于G0/G1期，不能對(duì)IL-2R產(chǎn)生應(yīng)答NO通過調(diào)節(jié)TH1/TH2免疫平衡維持妊娠耐受：TH1型細(xì)胞免疫下降NO的研究胎盤屏障的構(gòu)成基礎(chǔ)：胎盤通過NO介導(dǎo)免疫應(yīng)答、阻止一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子”(EDRF)作用舒張母親-胎盤循環(huán)血管

子宮&胎兒-胎盤血流使子宮在分娩前處于靜止?fàn)顟B(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒NO水平下降是胎兒-胎盤循環(huán)障礙的標(biāo)記MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO水平下降是胎兒-胎盤循環(huán)障礙的標(biāo)記Mamamtavris達(dá)芙通血流嗎?TommasoSimoncini等的研究.評(píng)價(jià)地屈孕酮及雙脫氫地屈孕酮(DHD)對(duì)人內(nèi)皮細(xì)胞NO合成的影響20α雙脫氫地屈孕酮是地屈孕酮的活性代謝產(chǎn)物.DHD,促進(jìn)人內(nèi)皮細(xì)胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42達(dá)芙通血流嗎?TommasoSimonciniDHD:促進(jìn)NO合成DHD促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42DHD(ng/ml)ConcDependent2824201612840302520151050Nitrites(nMoles/mollioncells)eNOSactivity(ConvertedCitrullinepmol/mg)0 5 10 50 100DHD:促進(jìn)NO合成DHD促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成SiDHD:促進(jìn)NO合成DHD促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成imonciniTetal.Endothelialeffectsofdydrogesterone

Fertil&Steril2006;86(3):1235-42eNOSactivity(ConvertedCitrullinepmol/mg)Nitrites(nMoles/mollioncells)DHD(10nmol/L)0h 4h 8h12h 24h48hTimeDependent1816141210864201512.5107.552.50DHD:促進(jìn)NO合成DHD促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成imDHD促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成imonciniTetal.Endothelialeffectsofdydrogesterone

Fertil&Steril2006;86(3):1235-42DHD:ERK1/2-MAPKsignalingDHD促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成imonciniTeDHD—NO—增加血流SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42DHD—NO—增加血流SimonciniTet地屈孕酮治療絨毛膜下出血地屈孕酮治療絨毛膜下出血胎盤與臍帶胎盤與臍帶什么是絨毛膜下出血/血腫，

它發(fā)生在什么位置?絨毛膜下出血解剖絨毛膜&子宮內(nèi)膜胎盤后出血=在胎盤后TropIandLevineD.,AJR2001;176:607–615P=PlacentaRed=HematomaBlueline=AmnionPinkline=Chorion什么是絨毛膜下出血/血腫，

它發(fā)生在什么位置?絨毛膜下出由于黃體酮介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制失敗，出現(xiàn)胎兒母親界面免疫沖突蛻膜血管免疫性血管炎機(jī)制=Th1細(xì)胞血管內(nèi)凝血&蛻膜血管截?cái)郥h2控制阻斷上述損傷的免疫保護(hù)為什么會(huì)發(fā)生絨毛膜下出血?DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81由于黃體酮介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制失敗，出現(xiàn)胎兒母親界面免疫沖突為Th1超過Th2占優(yōu)勢(shì)血管炎凝血Th1細(xì)胞因子(損傷性細(xì)胞因子)超過Th2細(xì)胞因子(保護(hù)性細(xì)胞因子)血管內(nèi)凝血蛻膜血管截?cái)嘟q毛膜下出血妊娠丟失DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81Th1超過Th2占優(yōu)勢(shì)血管炎凝血Th1細(xì)胞因子(損傷性細(xì)達(dá)芙通治療絨毛膜下出血預(yù)防先兆流產(chǎn):100名孕婦入組，均出現(xiàn)陰道出血、超聲下診斷為絨毛膜下出血，給予口服達(dá)芙通40

mg/day93例妊娠成功，流產(chǎn)率7%達(dá)芙通

Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81達(dá)芙通治療絨毛膜下出血預(yù)防先兆流產(chǎn):100名孕婦入組，均出現(xiàn)阻止