生物似藥在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用

生物似藥在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用

1藥代動(dòng)力學(xué)和藥生物動(dòng)力學(xué)的比對(duì)試驗(yàn)生物類似劑是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與批準(zhǔn)注冊(cè)的藥物具有相似性的藥物。生物類似藥研發(fā)主要通過比對(duì)試驗(yàn)來證明其與參照藥的相似性,以此為基礎(chǔ)評(píng)價(jià)其安全有效性和質(zhì)量可控。生物類似藥總體研發(fā)路徑采用逐步遞進(jìn)思路,分階段證明候選藥與參照藥的相似性,首先經(jīng)過全面的藥學(xué)比對(duì)研究,然后通過非臨床比對(duì)試驗(yàn)和臨床比對(duì)試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)與參照藥的類似性為支持類似藥和參照藥的一致性評(píng)價(jià),通常需要在非臨床和臨床研究階段開展動(dòng)物和人體的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效動(dòng)力學(xué)(PD)比對(duì)試驗(yàn)。在生物類似藥臨床試驗(yàn)階段,PK比對(duì)試驗(yàn)通常是評(píng)價(jià)臨床相似性的第一步,相比臨床試驗(yàn)的藥效終點(diǎn)的比對(duì),PK和PD試驗(yàn)參數(shù)通常能更敏感的反應(yīng)出參照藥和類似藥之間的潛在差異性目前,涉及生物類似藥非臨床和臨床PK試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容的指導(dǎo)原則主要有FDA頒布的《GuidanceforIndustry:ClinicalPharmacologyDatatoSupportaDemonstrationonBiosimilaritytoaReferenceProduct》本文將從比較相關(guān)指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容著手,嘗試探討該類指導(dǎo)原則的共同關(guān)注點(diǎn),再結(jié)合生物類似藥非臨床審評(píng)實(shí)踐和國(guó)外生物類似藥臨床PK試驗(yàn)的設(shè)計(jì)實(shí)例,闡述有關(guān)生物類似藥PK試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究人群(臨床)、給藥途徑和劑量選擇、采樣策略、終點(diǎn)指標(biāo)的選擇、生物分析方法、統(tǒng)計(jì)學(xué)等關(guān)鍵問題的考慮和具體要求。2適用程序及劑量組表1匯總了相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)于非臨床PK試驗(yàn)研究的一般考慮和具體要求。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)總體策略上,CFDA《指導(dǎo)原則》由于已頒布的相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)于生物類似藥非臨床藥代研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、給藥劑量、采樣時(shí)間、檢測(cè)方法、統(tǒng)計(jì)方法等具體問題未作詳細(xì)要求,非臨床藥代試驗(yàn)在選擇研發(fā)策略時(shí)應(yīng)根據(jù)品種的自身特點(diǎn)進(jìn)行科學(xué)論證。一般來說,動(dòng)物藥代試驗(yàn)應(yīng)設(shè)置多個(gè)劑量組以體現(xiàn)劑量/濃度-效應(yīng)關(guān)系,并通常采用參照藥的臨床給藥途徑。給藥劑量可參照ICHS6附錄6(AddendumtoS6)在統(tǒng)計(jì)比較藥代參數(shù)時(shí),由于AUC和C需要指出的是,雖然非臨床PK和PD比對(duì)試驗(yàn)的相似結(jié)果可為類似藥和參照藥的一致性增加整體權(quán)重,但動(dòng)物藥代并不能完全模擬人體對(duì)藥物的處理,因此在完成動(dòng)物PK和PD試驗(yàn)一致性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上仍需進(jìn)一步考察臨床PK和PD的一致性。3臨床pk試驗(yàn)研究相關(guān)指導(dǎo)原則中,FDA的《闡明生物類似藥生物相似性的臨床藥理數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》詳細(xì)闡述了PK試驗(yàn)的多方面技術(shù)要求,而最早出臺(tái)生物類似藥指導(dǎo)原則的歐盟發(fā)布的指導(dǎo)原則有豐富的實(shí)踐基礎(chǔ),各有借鑒價(jià)值?？傮w來說,各指導(dǎo)原則對(duì)臨床藥代比對(duì)試驗(yàn)的一般考慮、試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則、研究人群、給藥途徑、等效性界值等關(guān)鍵環(huán)節(jié)的要求大體一致,而在涉及到給藥劑量、藥代終點(diǎn)指標(biāo)、采樣時(shí)間方面的具體內(nèi)容方面略有差異。表2詳細(xì)比較了各指導(dǎo)原則關(guān)于臨床PK試驗(yàn)研究要求的主要內(nèi)容。由表2可見,各指導(dǎo)原則對(duì)臨床PK研究有一些共性要求:應(yīng)選擇對(duì)差異最敏感的人群進(jìn)行試驗(yàn),首選健康受試者,也可依據(jù)受試藥物和疾病的性質(zhì)選擇患者;試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)半衰期長(zhǎng)短和可能產(chǎn)生免疫原性的程度選擇交叉設(shè)計(jì)或平行組設(shè)計(jì);給藥途徑通常采用參照藥的給藥途徑,如果有多個(gè)給藥途徑的,通常選擇能最全面反映藥代特征的給藥途徑進(jìn)行PK比對(duì)試驗(yàn);通?？山邮艿腜K主要終點(diǎn)指標(biāo)的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)為90%置信區(qū)間界值80%~125%,也可經(jīng)科學(xué)論證后,依據(jù)具體情況進(jìn)行調(diào)整。各指導(dǎo)原則在細(xì)節(jié)方面略有差異,FDA對(duì)給藥劑量的選擇闡述更為詳細(xì),EMA對(duì)采樣時(shí)間(采血點(diǎn))的說明更有指導(dǎo)價(jià)值。我國(guó)《指導(dǎo)原則》的總體思路和對(duì)主要試驗(yàn)技術(shù)的要求與國(guó)外指導(dǎo)原則基本一致,對(duì)試驗(yàn)的劑量、研究人群、終點(diǎn)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)等方面細(xì)節(jié)未做具體要求,留有一定的空間,申請(qǐng)人可根據(jù)品種自身的特點(diǎn)科學(xué)論證,合理選擇研究策略。4方法學(xué)的驗(yàn)證通常生物樣品中藥物檢測(cè)的生物分析方法主要依據(jù)藥物的作用機(jī)制進(jìn)行選擇,比如抗體類藥物常用配體結(jié)合法(包括酶聯(lián)免疫吸附分析、電化學(xué)發(fā)光法、放射免疫分析和時(shí)間分辨熒光免疫分析法等生物類似藥的方法學(xué)建立和驗(yàn)證有其自身的特點(diǎn)。由于生物制品的復(fù)雜性,為了支持生物類似藥的全球研發(fā),其PK研究常需要比對(duì)候選藥和多個(gè)產(chǎn)地參照藥的一致性,因而對(duì)生物分析方法的方法學(xué)提出了更高的要求。在生物分析方法學(xué)開發(fā)階段,應(yīng)該采用擬使用的分析方法對(duì)類似藥與原研藥進(jìn)行全面的對(duì)比研究,考察其是否具有一致的濃度效應(yīng)關(guān)系(即生物分析相似性)。對(duì)于濃度效應(yīng)關(guān)系不一致的,應(yīng)對(duì)其不一致的來源進(jìn)行研究。如果不一致的原因是濃度因素,則方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告中應(yīng)開展相關(guān)試驗(yàn)予以證明;如果不一致的原因是結(jié)構(gòu)差異(如糖基化等),則應(yīng)慎重對(duì)待提示類似藥后續(xù)的研發(fā)。當(dāng)類似藥與原研藥具有生物分析相似性時(shí),在PK等的對(duì)比研究中一般建議使用同一套方法得到的濃度數(shù)據(jù),以避免不同分析方法所帶來的差異。在方法學(xué)驗(yàn)證階段,需要對(duì)類似藥和原研藥的生物分析相似性予以驗(yàn)證。一般的做法是至少在整個(gè)定量范圍內(nèi)進(jìn)行精密度和準(zhǔn)確度的驗(yàn)證[包括最高定量限(ULOQ)、最低定量限(LLOQ)以及不同濃度的質(zhì)控樣品]。分別使用類似藥與原研藥配制標(biāo)準(zhǔn)曲線和質(zhì)控樣品,使用交叉測(cè)得的濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行精密度和準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià),判斷標(biāo)準(zhǔn)相同于一般的精密度和準(zhǔn)確度的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)為降低非臨床和臨床藥代研究中由于采用不同試驗(yàn)方法而導(dǎo)致的結(jié)果變異對(duì)一致性評(píng)價(jià)的影響,目前業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的解決辦法是建立一種生物分析方法和分析標(biāo)準(zhǔn),將之應(yīng)用于整個(gè)研發(fā)不同階段的不同生物樣品的定量測(cè)定5單劑量pk試驗(yàn)下文結(jié)合曲妥珠單抗類似藥的Ⅰ期臨床PK試驗(yàn)案例,探討生物類似藥臨床PK研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法曲妥珠單抗(trastuzumab,商品名Herceptin,赫賽汀)是由羅氏研發(fā)的全人源化HER2/neu受體的重組單克隆抗體,可選擇性抑制人表皮生長(zhǎng)因子(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)信號(hào)通路,阻滯細(xì)胞周期停留在G輝瑞公司于2012年完成了針對(duì)曲妥珠單抗的生物類似藥PF-05280014的Ⅰ期PK試驗(yàn)研究。該試驗(yàn)是在健康受試者中評(píng)價(jià)類似藥PF-05280014和原研產(chǎn)品曲妥珠單抗trastuzumab的PK特性。試驗(yàn)使用的參照藥曲妥珠單抗分別由EMA和FDA批準(zhǔn),簡(jiǎn)稱trastuzumab-EU和trastuzumab-US。該試驗(yàn)設(shè)計(jì)的是一個(gè)雙盲、隨機(jī)對(duì)照、平行組I期PK對(duì)比試驗(yàn),以105例男性健康受試者作為被試,以1∶1∶1的比例被隨機(jī)分配到3個(gè)受試組,分別單劑量靜脈注射給予PF-05280014、trastuzumab-EU、trastuzumab-US各6mg·kg試驗(yàn)采樣時(shí)間為給藥前0h和給藥后1.5(在注射結(jié)束前立即采樣)、3、8、24、48、96、168、336、504、672、1008和1680h,采用經(jīng)驗(yàn)證的ELISA法測(cè)定血清藥物濃度,得到的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)非房室模型分析法,采用eNCA軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)為C結(jié)果顯示,類似藥和2個(gè)參照藥的主要藥代參數(shù)C分析該試驗(yàn)設(shè)計(jì)可見,由于PF-05280014和曲妥珠單抗的消除相終末半衰期較長(zhǎng),約為(212±47)~(213±42)h,故PK試驗(yàn)采用平行組試驗(yàn)設(shè)計(jì)。給藥途徑采用的臨床批準(zhǔn)的靜脈給藥途徑,單次給藥劑量6mg·kg6生物類似藥臨床研究的必要性在生物制藥飛速發(fā)展的今天,生物類似藥如單抗類藥物以其靶點(diǎn)明確、有效性和相對(duì)較高的安全性獲得廣泛認(rèn)同,但同時(shí)由于其價(jià)格昂貴限制著臨床普及。生物類似藥在我國(guó)擁有巨大的市場(chǎng),其蓬勃發(fā)展將極大提高我國(guó)生物藥的可及性。生物類似藥的非臨床和臨床研究