氯雷他定片在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)研究

氯雷他定片在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)研究

氯仿-1的化學(xué)名字是4-（8-氯-5，6-二羥基-11h，苯并[5，6]環(huán)庚基[1，2-b]吡啶-1吡啶羧酸乙酸乙。它是一種口服長效三環(huán)類抗組胺藥物,可選擇性阻斷外周組胺H目前國內(nèi)關(guān)于氯雷他定片藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度研究的報(bào)道不多。本研究采用固相萃取反向HPLC法測定氯雷他定血漿濃度,比較健康成年男性單次口服兩種氯雷他定片劑40mg后的藥代動(dòng)力學(xué)特征,評價(jià)這兩種制劑的人體生物等效性,為臨床用藥提供依據(jù)。材料和方法1.定片、觀察試劑和儀器受試制劑:氯雷他定片,深圳市海濱制藥有限公司研制。批號:20000412,規(guī)格:每片10mg,有效期:2003年12月。參比制劑:氯雷他定片(商品名:開瑞坦)上海先靈葆雅制藥有限公司產(chǎn)品,深圳市海濱制藥有限公司提供。批號:OARXFI01,規(guī)格:每片10mg,有效期:2003年12月。氯雷他定化學(xué)對照品:天津藥物研究院、深圳市海濱制藥有限公司提供。批號:990701,純度:99.94%。甲醇、乙腈:美國FicherScientific產(chǎn)品,HPLC級;乙酸鈉:廣州化學(xué)試劑二廠,化學(xué)純;冰醋酸:上?；瘜W(xué)試劑一廠,分析純,試驗(yàn)用水為新鮮雙蒸水。2.水樣的提取和測定高效液相色譜儀系統(tǒng):由WatersM510泵、Waters717plus自動(dòng)取樣器、Waters色譜柱:HYPERSILBDSC3.2血漿樣品的制備取HLB(10mg)萃取小柱,加入甲醇2ml活化后,加入新鮮雙蒸水1ml平衡,加入血漿樣品1ml,加入2ml新鮮雙蒸水沖洗,加入甲醇1ml洗脫,收集此洗脫液,吸入自動(dòng)取樣器小管,進(jìn)樣150μl分析。3.3標(biāo)準(zhǔn)曲線和色度行為制備氯雷他定濃度分別為0.5μg·L血漿中氯雷他定最低定量限為0.5μg·L3.4價(jià)格精度氯雷他定濃度為1.5μg·L3.5精密度低、中、高濃度的氯雷他定血漿樣本經(jīng)上述方法處理后,測定日內(nèi)變異和5d內(nèi)的日間變異,結(jié)果見表2。3.6偏度、濃度測定室溫穩(wěn)定性:低、中、高濃度氯雷他定血漿樣本,于室溫(25℃～28℃)放置24h后,測定血漿樣本濃度,得其偏離度。凍融穩(wěn)定性:低、中、高濃度氯雷他定血漿樣本,于-30℃冰凍24h,取出溶解完全,如此反復(fù)凍、融3次后,測定血漿樣本濃度,得其偏離度。長期穩(wěn)定性:低、中、高濃度氯雷他定血漿樣本,于-30℃放置5d、10d、15d后,測定血漿樣本濃度,得其偏離度。結(jié)果(表3)顯示,氯雷他定血漿樣本在室溫(25℃～28℃)條件下存放24h可保持穩(wěn)定;在凍融3次(-30℃)條件下可保持穩(wěn)定;在冰凍(-30℃)條件下存放15d可保持穩(wěn)定。4.試驗(yàn)設(shè)計(jì)4.1試驗(yàn)分組和藥物本試驗(yàn)經(jīng)中山醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后,選擇20例健康男性志愿者為受試者,年齡21.7±1.3歲,身高168.7±3.5cm,體重60.5±4.9kg。試驗(yàn)前,所有受試者均經(jīng)體檢證實(shí)無胃腸道疾病,心、肝、腎功能正常。受試者試驗(yàn)前一個(gè)月內(nèi)未使用任何藥物;從開始進(jìn)入試驗(yàn)后直至試驗(yàn)結(jié)束,禁煙酒、禁含咖啡因的飲料、避免劇烈運(yùn)動(dòng)。在被告知所有與藥物有關(guān)的可能的不良反應(yīng)后,各受試者簽署知情同意書。4.2血樣、服藥方法20例受試者根據(jù)體重隨機(jī)分成A、B兩組,每組10人。血樣采集分兩輪進(jìn)行,第一輪A組服參比制劑,B組服受試制劑;第二輪A組服受試制劑,B服參比制劑。第一輪血樣采集完畢后間隔7d,開始第二輪血樣采集。每一輪血樣采集依下述方法進(jìn)行:禁食12h后,清晨7:30—次空腹口服藥物40mg,用250ml溫開水送服。服藥后2h自由進(jìn)水,服藥后4h統(tǒng)一給予低脂膳食。于服藥前、服藥后0.25,0.5,0.75,1,1.25,1.5,2,3,4,6,9,12,24h時(shí)間點(diǎn)依次取上肢靜脈血,每次5ml。將血樣置于加肝素試管中,離心(4000r·min5.處理數(shù)據(jù)20例受試者單劑量口服受試制劑與參比制劑40mg后,所得血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)處理方法結(jié)果1.平均血藥濃度-時(shí)間關(guān)系20例健康受試者單劑量口服受試制劑與參比制劑40mg后,所得平均血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)見表4,平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖2。據(jù)20例受試者血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)所得主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表5,試制制劑與參比制劑的C3.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)20例健康受試者單劑量口服受試制劑與參比制劑40mg后,所得主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)經(jīng)方差分析,顯示兩種氯雷他定片之間無顯著性差異(P>0.05);所得C4.安全20例健康成年男性受試者試驗(yàn)期間均未發(fā)生藥物不良反應(yīng),試驗(yàn)后經(jīng)體格、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。血藥濃度本研究采用固顯萃取反相HPLC法測定人血漿中氯雷他定的濃度,本方