肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的治療進(jìn)展

肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的治療進(jìn)展

1肝移植術(shù)后免疫抑制治療的發(fā)展方向目前，肝移植后的免疫抑制沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，移植中心有自己的經(jīng)驗(yàn)和計(jì)劃。免疫抑制劑種類繁多，其不良反應(yīng)是影響肝移植受者長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素之一免疫抑制個(gè)體化治療是目前肝移植術(shù)后綜合治療的難點(diǎn)和努力方向。免疫抑制治療已從僅著眼于預(yù)防和治療移植術(shù)后排斥反應(yīng)，逐步向追求受者和移植物長(zhǎng)期存活、藥物不良反應(yīng)最小化以及改善受者生存質(zhì)量的同時(shí)降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等方向發(fā)展。肝移植術(shù)后免疫抑制劑基本應(yīng)用原則是在有效預(yù)防排斥反應(yīng)的前提下，達(dá)到藥物劑量及藥物不良反應(yīng)最小化，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。1.1聯(lián)合用藥原則一般利用免疫抑制劑之間的協(xié)同作用，增強(qiáng)免疫抑制效果，同時(shí)減少單藥劑量，降低其不良反應(yīng)。1.2正確使用原則由于個(gè)體間存在藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異，某些藥物（如環(huán)孢素、他克莫司等）需要通過監(jiān)測(cè)血藥濃度來(lái)調(diào)整劑量。1.3長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和適度藥物肝移植術(shù)后早期易發(fā)生排斥反應(yīng)，免疫抑制劑應(yīng)用量較大。通過監(jiān)測(cè)肝功能、血藥濃度等，在有效預(yù)防排斥反應(yīng)的前提下，維持期酌情減量，最終達(dá)到劑量最小化，避免免疫抑制過度，減少因免疫功能降低所致感染和腫瘤等并發(fā)癥的發(fā)生。1.4單一藥物原則根據(jù)不同受者的基礎(chǔ)疾病和合并癥，或同一受者術(shù)后不同時(shí)段以及用藥順應(yīng)性和不良反應(yīng)調(diào)整免疫抑制劑種類和劑量2免疫抑制治療肝移植術(shù)后免疫抑制劑的發(fā)展提高了受者和移植物存活率，但長(zhǎng)期用藥存在較多不良反應(yīng)，如鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurininhibitor,CNI）存在腎毒性。巴利昔單抗和其他淋巴細(xì)胞消耗因子，在免疫誘導(dǎo)治療方案中已顯示出其優(yōu)越性。隨著糖皮質(zhì)激素減量或撤除方案的應(yīng)用，肝移植術(shù)后免疫抑制治療的研究方向是充分利用現(xiàn)有藥物，在減少排斥反應(yīng)和避免不良反應(yīng)之間取得平衡，同時(shí)探索新型藥物。大多數(shù)肝移植中心主要采用以CNI為基礎(chǔ)的聯(lián)合免疫抑制治療。CNI主要包括環(huán)孢素和他克莫司，為細(xì)胞因子合成抑制劑，主要作用是阻斷免疫活性細(xì)胞的IL-2效應(yīng)環(huán)節(jié)，干擾淋巴細(xì)胞活化。CNI生物利用度個(gè)體差異大，治療窗窄環(huán)孢素是由11個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀多肽，屬?gòu)?qiáng)效免疫抑制劑。環(huán)孢素主要依靠膽汁排泄，肝功能障礙、膽汁淤積癥或嚴(yán)重胃腸功能障礙都會(huì)影響環(huán)孢素的吸收和代謝。聯(lián)合用藥時(shí)，環(huán)孢素初始劑量為6～8mg·kg環(huán)孢素血藥濃度測(cè)定一般以谷值為參考值，術(shù)后1個(gè)月內(nèi)維持在200ng/mL左右，1～6個(gè)月內(nèi)為150ng/mL左右，6～12個(gè)月內(nèi)100～150ng/mL，此后根據(jù)具體情況低濃度維持。他克莫司作用機(jī)制與環(huán)孢素相似，但其抑制T細(xì)胞活性的能力為環(huán)孢素的數(shù)十倍至數(shù)百倍，對(duì)已發(fā)生的排斥反應(yīng)抑制作用優(yōu)于環(huán)孢素。此外，應(yīng)用以環(huán)孢素為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，不可逆的慢性排斥反應(yīng)問題相對(duì)較多，而他克莫司可減少肝移植受者慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生。他克莫司主要經(jīng)肝臟代謝，肝功能不全者有相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期和較低的清除率，需調(diào)整劑量并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血藥濃度。聯(lián)合用藥時(shí)，劑量一般為0.05～0.15mg·kg他克莫司血藥濃度測(cè)定一般以谷值為參考值，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)為8～12ng/mL,3～6個(gè)月內(nèi)為7～10ng/mL,6～12個(gè)月內(nèi)6～8ng/mL,12個(gè)月以后維持在5ng/mL左右。他克莫司主要不良反應(yīng)為腎毒性、神經(jīng)毒性和糖尿病，其他不良反應(yīng)包括震顫、細(xì)菌感染、CMV感染和消化道反應(yīng)等2.2免疫抑制劑的使用霉酚酸酯和霉酚酸鈉，口服吸收迅速，在肝臟內(nèi)水解為具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物霉酚酸，抑制鳥嘌呤合成，選擇性阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞增殖。霉酚酸酯一般不單獨(dú)使用，目前主要用于降低CNI用量，或使用其他免疫抑制劑（CNI或哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑）出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的聯(lián)合及補(bǔ)救免疫抑制治療。聯(lián)合用藥時(shí)，常規(guī)劑量0.50～0.75g/次，2次/d。霉酚酸酯無(wú)明顯肝腎毒性2.3合并腎功能不全的受者雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，通過阻斷T細(xì)胞活化的后期反應(yīng)（增殖）抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，阻斷IL-2與其受體結(jié)合，使Tc、Td細(xì)胞無(wú)法成為具有免疫應(yīng)答作用的致敏性T細(xì)胞雷帕霉素主要在肝內(nèi)代謝，很少經(jīng)腎臟排泄，因此合并腎功能不全的受者無(wú)需調(diào)整劑量。但肝功能不全的受者需調(diào)整劑量，建議維持劑量減少約1/3。聯(lián)合用藥時(shí)，首次應(yīng)服用負(fù)荷量，即維持劑量的3倍；建議負(fù)荷量為6mg/d，維持量為2mg/d。成人受者應(yīng)用常規(guī)劑量時(shí)一般無(wú)需監(jiān)測(cè)血藥濃度，兒童受者、肝功能受損及聯(lián)合用藥環(huán)孢素劑量顯著減少或停用者，需監(jiān)測(cè)雷帕霉素血藥濃度。雷帕霉素不良反應(yīng)主要為高血脂和骨髓抑制。由于其腎毒性和神經(jīng)毒性低，與其他免疫抑制劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，同時(shí)起到提高療效和相互減少不良反應(yīng)的目的。此外，因雷帕霉素表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗增殖作用，其抗腫瘤作用令人關(guān)注2.4糖皮質(zhì)的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素主要包括甲潑尼龍和潑尼松，具有特異性和非特異性免疫抑制作用，是術(shù)后免疫抑制方案及抗排斥反應(yīng)治療方案的重要組成部分。其主要作用為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞分化，是最早被應(yīng)用于免疫抑制治療的藥物之一。作為非特異性抗炎藥物，在急性排斥反應(yīng)治療中可作為一線用藥。在維持免疫抑制治療階段，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能增加感染尤其是病毒性肝炎（乙型肝炎和丙型肝炎）復(fù)發(fā)和再感染，同時(shí)增加腫瘤復(fù)發(fā)率，引起和加重糖尿病、高血壓、高血脂、骨質(zhì)疏松和消化性潰瘍等不良反應(yīng)。因此，在保證排斥反應(yīng)發(fā)生率不升高的前提下，各移植中心術(shù)后免疫抑制方案調(diào)整已逐漸出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素減量或早期撤除的趨勢(shì)，通?？稍诟我浦残g(shù)后3個(gè)月內(nèi)撤除。糖皮質(zhì)激素常規(guī)用法為晨起服藥，術(shù)后起始劑量30mg/d，之后根據(jù)病情以5mg/d速度遞減，直至5～10mg/d維持。服藥期間注意監(jiān)測(cè)血壓、血脂和血糖，建議每年進(jìn)行1次眼底檢查及骨密度測(cè)定。2.5抗糖激素的藥物主要為抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白制劑，包括多克隆抗體和單克隆抗體：抗淋巴細(xì)胞球蛋白（antilymphocyteglobulin,ALG）、抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyteglobulin,ATG）、抗CD3單克隆抗體、抗CD25單克隆抗體（巴利昔單抗和達(dá)利珠單抗）和抗CD52單克隆抗體（阿侖單抗）等。ALG和ATG主要用于糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效的急性排斥反應(yīng)沖擊治療。臨床常用的抗體制劑為巴利昔單抗，是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體，通過阻斷T細(xì)胞與IL-2結(jié)合，繼而阻斷輔助性T細(xì)胞1增殖信號(hào)的傳導(dǎo)而發(fā)揮作用?？贵w制劑主要用于圍手術(shù)期免疫誘導(dǎo)治療，可以延遲和減少術(shù)后早期CNI的使用并實(shí)現(xiàn)無(wú)糖皮質(zhì)激素免疫抑制方案，有利于保護(hù)腎功能和避免糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)；也可用于治療急性排斥反應(yīng)。在目前的臨床研究中，抗體制劑通常需與其他免疫抑制劑聯(lián)用。常見的不良反應(yīng)有血壓波動(dòng)、外周性水腫和胃腸道反應(yīng)等。3急性排斥反應(yīng)肝臟是“免疫特惠器官”，肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率低于腎、小腸等其他器官，受者需要的免疫抑制劑劑量也相對(duì)較低。而且，肝移植術(shù)后早期大多數(shù)急性排斥反應(yīng)是可逆的，及時(shí)調(diào)整或更換免疫抑制劑后，急性排斥反應(yīng)會(huì)逐漸得到控制、逆轉(zhuǎn)，很少造成肝纖維化或移植肝失功。目前，各移植中心一般采用以CNI為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，聯(lián)合霉酚酸酯等抗增殖類藥物和/或糖皮質(zhì)激素針對(duì)肝癌肝移植、腎功能受損、再次肝移植以及可能存在高致敏和高危因素的受者，采取調(diào)整用藥、聯(lián)合用藥、減少劑量以及制訂個(gè)體化治療方案等策略尤為重要。3.1肺癌基因毒性因素的研究目前，各移植中心嚴(yán)格掌握肝癌肝移植適應(yīng)證，受者術(shù)后長(zhǎng)期生存率明顯提高。影響肝癌肝移植受者術(shù)后長(zhǎng)期存活的重要因素是肝癌復(fù)發(fā)，除肝癌細(xì)胞本身的生物學(xué)特性以外，肝移植術(shù)后長(zhǎng)期免疫抑制治療也是導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)的可能原因。由于術(shù)后使用免疫抑制劑導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，對(duì)肝癌細(xì)胞的監(jiān)視和抑制作用減弱，甚至造成對(duì)肝癌細(xì)胞“免疫耐受”，最終可能導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)。在預(yù)防排斥反應(yīng)發(fā)生的同時(shí)，如何降低免疫抑制劑劑量或調(diào)整免疫抑制劑種類，是提高肝癌肝移植受者存活率需要解決的重要問題。隨著對(duì)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制研究的深入，調(diào)整基礎(chǔ)免疫抑制方案的策略包括：降低CNI劑量、西羅莫司替代治療、早期糖皮質(zhì)激素撤除以及單克隆抗體完全替代的無(wú)糖皮質(zhì)激素方案等。部分受者使用術(shù)后無(wú)糖皮質(zhì)激素方案：巴利昔單抗（術(shù)前20mg）+甲潑尼龍（術(shù)中5mg/kg）誘導(dǎo)后，術(shù)后給予低劑量他克莫司維持，并在術(shù)后第4天給予第2劑巴利昔單抗。3.2腎毒性影響肝移植術(shù)后發(fā)生腎功能損傷的機(jī)制復(fù)雜，術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后多個(gè)環(huán)節(jié)都可能導(dǎo)致腎功能損傷。長(zhǎng)期應(yīng)用CNI的腎毒性作用可加劇腎功能損傷，甚至影響受者長(zhǎng)期生存及生存質(zhì)量。對(duì)此類受者應(yīng)撤除或使用最小劑量CNI維持，加用霉酚酸酯等其他免疫抑制劑以減少CNI對(duì)腎功能的影響。如果腎功能損傷繼續(xù)進(jìn)展，則需要將CNI轉(zhuǎn)換為西羅莫司，建議西羅莫司達(dá)到穩(wěn)定治療劑量后再完全停用CNI。3.3免疫抑制方案再次肝移植受者相對(duì)較少，免疫抑制方案的經(jīng)驗(yàn)也相對(duì)較少。鑒于再次肝移植受者術(shù)前已長(zhǎng)期應(yīng)用多種免疫抑制劑，不可能采用統(tǒng)一的免疫抑制方案，應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)乃幬锝M合，維持適度的免疫抑制狀態(tài)。借鑒天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心的經(jīng)驗(yàn)，再次肝移植受者術(shù)后常用免疫抑制方案為：（1）他克莫司+霉酚酸酯+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案；（2）抗IL-2受體抗體+他克莫司+霉酚酸酯+甲潑尼龍四聯(lián)免疫抑制方案。如發(fā)生急性排斥反應(yīng)，可加大他克莫司用量或使用甲潑尼龍沖擊治療。3.4免疫抑制劑用量監(jiān)測(cè)肝移植術(shù)后因長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，受者免疫功能相對(duì)低下，并發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)較大。對(duì)于發(fā)生感染的受者，應(yīng)準(zhǔn)確評(píng)估其免疫功能，加強(qiáng)免疫抑制劑血藥濃度監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整劑量，改聯(lián)合用藥為單一用藥。根據(jù)受者免疫狀態(tài)和病原微生物監(jiān)測(cè)情況，調(diào)整CNI或西羅莫司劑量，感染嚴(yán)重時(shí)可考慮暫時(shí)撤除免疫抑制劑，并酌情使用免疫增強(qiáng)藥物。3.5降低其他環(huán)孢素用量他克莫司具有抑制胰島素分泌、升高血糖的不良反應(yīng)，合并糖尿病或術(shù)前血糖正常、術(shù)后短期內(nèi)血糖升高必須依靠胰島素治療的肝移植受者，可減少他克莫司用量或更換為環(huán)孢素或西羅莫司環(huán)孢素具有引起受者血壓增高的不良反應(yīng)，且與劑量密切相關(guān)。對(duì)于合并高血壓或術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素出現(xiàn)血壓增高的受者，需口服降壓藥物，或聯(lián)用霉酚酸酯以減少環(huán)孢素劑量，或更換為他克莫司。CNI具有一定的神經(jīng)毒性，他克莫司神經(jīng)毒性作用較環(huán)孢素強(qiáng)，可能導(dǎo)致肝移植受者四肢麻木、頭痛，甚至出現(xiàn)精神癥狀。在保證免疫抑制療效的前提下，可聯(lián)用霉酚酸酯以減少他克莫司劑量，從而減輕其神經(jīng)毒性。骨髓抑制是霉酚酸酯的主要不良反應(yīng)之一，使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)白細(xì)胞和血小板情況；當(dāng)中性粒細(xì)胞較少時(shí)，應(yīng)考慮減量或停藥。應(yīng)用西羅莫司時(shí)，同樣需要監(jiān)測(cè)骨髓抑制情況，及時(shí)做出相應(yīng)處理。高脂血癥是西羅莫司的主要不良反應(yīng)之一。合并高脂血癥的受者在使用該藥物時(shí)，應(yīng)重視監(jiān)測(cè)血脂、加強(qiáng)鍛煉以及調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，并酌情加用降脂藥物。血脂控制不佳時(shí)，應(yīng)避免使用西羅莫司，可采用他克莫司聯(lián)合霉酚酸酯進(jìn)行免疫抑制治療。肝移植術(shù)后免疫抑制方案的制訂，一方面依賴于不良反應(yīng)發(fā)生率更低的新型免疫抑制劑不斷研發(fā)，另一方面則需要更為精確的基因組學(xué)、遺傳藥理學(xué)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)等方法監(jiān)測(cè)移植肝損傷，尋找準(zhǔn)確評(píng)估免疫抑制劑效用和不良反應(yīng)的特異性免疫監(jiān)測(cè)方法。最終實(shí)現(xiàn)免疫抑制劑的逐步減量或撤除，避免其不良反應(yīng)，提高受者長(zhǎng)期生存率。4植失敗原因分析排斥反應(yīng)是器官移植術(shù)后不可避免的病理生理過程，是導(dǎo)致移植失敗的主要原因，其機(jī)制復(fù)雜，涉及眾多的分子和信號(hào)通路。同種異體肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)仍較為常見，大多數(shù)受者術(shù)后可能發(fā)生1次或多次排斥反應(yīng)，并導(dǎo)致5%～10%的移植肝失功4.1超急性排泄反應(yīng)4.1.1激活補(bǔ)體，誘導(dǎo)原理超急性排斥反應(yīng)是由于受者體內(nèi)預(yù)存針對(duì)供者抗原的抗體，該抗體與供者抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體繼而誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，在移植肝開放血流后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，使移植肝迅速失去功能。臨床上同種異體肝移植超急性排斥反應(yīng)發(fā)生極為罕見，主要見于ABO血型不相合肝移植。4.1.2病理組織學(xué)表現(xiàn)移植肝開放血流后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常、凝血功能障礙、難以糾正的酸中毒、意識(shí)障礙及門靜脈血栓形成、肝動(dòng)脈栓塞等。移植肝迅速腫脹，質(zhì)地變硬，表面顏色變黑。組織病理學(xué)表現(xiàn)為大片肝組織出血壞死、壞死性脈管炎、廣泛微血栓形成和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，但病灶內(nèi)缺乏淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，且膽道系統(tǒng)并未受累。因超急性排斥反應(yīng)癥狀特殊，根據(jù)臨床表現(xiàn)即可明確診斷。4.1.3超急性排斥反應(yīng)超急性排斥反應(yīng)預(yù)后十分兇險(xiǎn)，重在預(yù)防。避免使用ABO血型不相合供肝，是預(yù)防其發(fā)生的有效方法，供、受者血型要符合交叉配血主側(cè)相合的原則。超急性排斥反應(yīng)一旦發(fā)生，則導(dǎo)致移植失敗，急診再次肝移植是唯一有效治療手段。此外，血漿置換可清除受者循環(huán)中預(yù)存的抗體，對(duì)于預(yù)防超急性排斥反應(yīng)有一定作用。4.2急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)是最常見的一類排斥反應(yīng)，一般發(fā)生于移植術(shù)后5～7d。各移植中心報(bào)道的肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)有較大差異4.2.1風(fēng)險(xiǎn)因素常見危險(xiǎn)因素包括：嚴(yán)重的缺血再灌注損傷，受者免疫反應(yīng)較強(qiáng)，HLA-DR錯(cuò)配，ABO血型不相合等。4.2.2抗急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)發(fā)生的高峰期是術(shù)后1周左右，典型表現(xiàn)為：發(fā)熱、煩躁，移植肝腫大和肝區(qū)局部壓痛，出現(xiàn)黃疸或進(jìn)行性加重，留置T管的受者膽汁分泌量突然減少、膽汁稀薄且顏色變淡。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)血清膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyltransferase，γ-GT）升高以及凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等。但上述表現(xiàn)并不是急性排斥反應(yīng)所特有的，病理檢查結(jié)果仍是診斷急性排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)臨床上輕度急性排斥反應(yīng)與免疫抑制劑中毒、供肝保存過程中缺血再灌注損傷常難以區(qū)分，有時(shí)移植肝穿刺活檢也無(wú)法確診，此時(shí)需進(jìn)行診斷性治療；即提高他克莫司或環(huán)孢素劑量，隨后每日監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)和血藥濃度。隨著血藥濃度升高，肝功能指標(biāo)在2～3d后開始好轉(zhuǎn)，則提示輕度急性排斥反應(yīng)，無(wú)明顯變化甚至惡化則提示移植肝損傷較重或免疫抑制劑過量的可能性較大。4.2.3反應(yīng)的治療方案聯(lián)合用藥已成為肝移植術(shù)后免疫抑制治療的標(biāo)準(zhǔn)模式，三聯(lián)用藥為最常見的預(yù)防排斥反應(yīng)方案，目前國(guó)內(nèi)三聯(lián)免疫抑制方案以環(huán)孢素/他克莫司+霉酚酸脂+糖皮質(zhì)激素為主。四聯(lián)用藥主要用于排斥反應(yīng)的治療，方案為他克莫司/環(huán)孢素+抗體制劑+硫唑嘌呤+糖皮質(zhì)激素。對(duì)于亞臨床型和輕度急性排斥反應(yīng)，可不予糖皮質(zhì)激素沖擊治療，密切觀察并適當(dāng)提高他克莫司劑量，多數(shù)可緩解；但需注意監(jiān)測(cè)血藥濃度并進(jìn)行移植肝活檢，一旦病理證實(shí)排斥反應(yīng)已緩解或消失，應(yīng)及時(shí)減量以避免藥物中毒。對(duì)于中、重度急性排斥反應(yīng)，一般首選靜脈注射甲潑尼龍沖擊治療，治療期間需聯(lián)合應(yīng)用抗細(xì)菌、抗真菌和抗病毒藥物。使用環(huán)孢素的受者可轉(zhuǎn)換為他克莫司，糖皮質(zhì)激素沖擊治療無(wú)效的嚴(yán)重排斥反應(yīng)可使用ALG、ATG或抗CD3單克隆抗體。發(fā)生不可逆排斥反應(yīng)時(shí)應(yīng)考慮再次肝移植4.3急性排斥反應(yīng)肝移植術(shù)后慢性排斥反應(yīng)又稱為膽管缺乏性排斥反應(yīng)或膽管消失綜合征，可由多次急性排斥反應(yīng)所致，也可與急性排斥反應(yīng)無(wú)關(guān)，表現(xiàn)為肝功能進(jìn)行性減退，最終導(dǎo)致移植物丟失。目前仍無(wú)理想的治療方法4.3.1床以肝失功為中心的肝移植治療慢性排斥反應(yīng)多繼發(fā)于反復(fù)發(fā)作的急性排斥反應(yīng)，發(fā)生于移植術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年。其臨床癥狀不明顯，呈緩慢的進(jìn)行性發(fā)展過程。臨床上表現(xiàn)為堿性磷酸酶、γ-GT及膽紅素升高，調(diào)整免疫抑制方案及糖皮質(zhì)激素治療均無(wú)明顯效果，最終發(fā)生移植肝失功。其組織病理學(xué)特點(diǎn)為：（1）肝內(nèi)小膽管明顯減少或消失；（2）中央靜脈周圍肝細(xì)胞膽汁淤滯、氣球樣變性、脫失及壞死；（3）匯管區(qū)纖維化，同時(shí)浸潤(rùn)的炎細(xì)胞逐漸減少；（4）排斥反應(yīng)所致動(dòng)脈病變，動(dòng)脈內(nèi)皮受到免疫損傷，脂質(zhì)沉積于內(nèi)皮下，使動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞4.3.2治療肝移植術(shù)后GVHD發(fā)生率較低，約為0.5%～2.0%。既往GVHD易被誤診為藥疹或重度感染，隨著肝移植例數(shù)增多，GVHD逐漸受到重視4.4.1對(duì)受者個(gè)體的影響(1）體液免疫反應(yīng)，以ABO血型不相合器官移植相關(guān)的免疫性溶血為特征；（2）細(xì)胞免疫反應(yīng)，以供者來(lái)源的T細(xì)胞激活與殺傷為特征。最終對(duì)受者免疫系統(tǒng)、皮膚、消化道和骨髓等靶器官造成極為嚴(yán)重的免疫損傷。另外，HLA配型配合率高是肝移植術(shù)后發(fā)生GVHD的重要危險(xiǎn)因素，特別是供、受者單倍型相同的肝移植，術(shù)后GVHD發(fā)生概率明顯升高。4.4.2供、受者年齡及免疫缺陷供、受者HLA配型配合率高，受者年齡>65歲，供、受者年齡差>40歲，受者術(shù)前存在免疫缺陷或免疫低下，原發(fā)病為原發(fā)