igg4相關(guān)性疾病的診斷與治療

igg4相關(guān)性疾病的診斷與治療

igg4相關(guān)疾病是近年來(lái)通過(guò)人體注射的與高血清igg4水平相關(guān)的系統(tǒng)纖維炎。胸內(nèi)顯示不僅影響肺的實(shí)質(zhì)性，還影響胸內(nèi)淋巴結(jié)、橫狀面和胸膜。IgG4相關(guān)性肺疾病的臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、勞力性呼吸困難和胸痛等不具特異性的呼吸道癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)主要為血清IgG4水平升高(>1.4g/L),基本病理學(xué)分型可分為炎性假瘤樣、間質(zhì)性肺炎樣和淋巴瘤樣肉芽腫樣;影像學(xué)分型可分為實(shí)性結(jié)節(jié)型、支氣管血管束型、肺泡間隙型和圓形磨玻璃影型。目前IgG4相關(guān)性肺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未得到確立。鑒于其對(duì)于激素的治療有良好反應(yīng),目前較為成熟的治療方案均以糖皮質(zhì)激素為主。一、血清igg4水平IgG4相關(guān)性疾病又被稱作IgG4相關(guān)全身性疾病,IgG4相關(guān)硬化性疾病(ISD)或高IgG4血癥。盡管其命名仍未得到統(tǒng)一,我們?nèi)钥筛爬ǘ搶⑵浞Q作IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)。雖然這種疾病的最初描述集中在對(duì)胰腺疾病的介紹(自身免疫性胰腺炎),但它已在許多方面表現(xiàn)出是一種全身性疾病。近幾年的研究已經(jīng)證明,高血清IgG4的水平與許多器官中的漿細(xì)胞浸潤(rùn)具有關(guān)聯(lián)性,其包括膽管、唾液腺、淚腺、肝、腎、腹膜后器官、主動(dòng)脈、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、前列腺、甲狀腺、淋巴結(jié),以及肺。IgG4-RD可集中于一個(gè)器官內(nèi),或彌漫性存在于多個(gè)器官內(nèi),且不同器官的損害可同時(shí)或先后發(fā)生IgG4-RD的臨床癥狀相對(duì)進(jìn)展較緩,可表現(xiàn)出各種器官累及癥狀,或僅出現(xiàn)影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)異常(例如肝酶升高)而不出現(xiàn)任何癥狀?；颊咭部捎邪l(fā)熱、體重下降等全身癥狀出現(xiàn),但均不常見(jiàn)。IgG4-RD的組織學(xué)共同的特征包括淋巴漿細(xì)胞性炎癥、組織纖維化和硬化、靜脈炎和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞聚集。盡管這些特點(diǎn)綜合起來(lái)對(duì)IgG4-RD來(lái)說(shuō)是特征性的,但其中任何單獨(dú)的一項(xiàng)對(duì)這種疾病的診斷價(jià)值均不大。1.關(guān)于igg4對(duì)cxq和fc受體的結(jié)合力IgG4是一個(gè)在結(jié)構(gòu)和功能上都十分獨(dú)特的抗體。其分子在健康人體中為最少的IgG亞型,僅占IgG分子(包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4亞型)的5%甚至更少。盡管IgG4的重鏈恒定區(qū)與其他IgG亞型有95%的同源性,第二恒定區(qū)的氨基酸差異導(dǎo)致了IgG4對(duì)C1q和Fcγ受體的結(jié)合力微小到可以忽略。因此,在理論上,IgG4并不能有效的激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑,并被認(rèn)為在免疫活化中作用有限。IgG分子是由漿細(xì)胞所分泌的一種對(duì)稱的雙價(jià)抗體。傳統(tǒng)上認(rèn)為一種IgG能識(shí)別并結(jié)合一種抗原,即1分子IgG可結(jié)合2分子相同的抗原。但因IgG4的2條重鏈間二硫鍵的不穩(wěn)定性,非共價(jià)鍵的斷裂可導(dǎo)致半分子隨意的分離和再重組,1個(gè)IgG4抗體的半分子(1條重鏈和1條輕鏈)可與另1個(gè)IgG4抗體的半分子進(jìn)行交換,通過(guò)這種半分子交換,IgG4可形成一種不對(duì)稱的、雙重特異性的抗體,同時(shí)擁有兩種抗原結(jié)合位點(diǎn)的IgG4分子表現(xiàn)為功能性單價(jià)(即1分子抗體可以結(jié)合2分子不同的抗原,而對(duì)于同一種抗原而言,1分子抗體只結(jié)合1分子抗原)。Fab臂交換導(dǎo)致抗體交聯(lián)抗原和形成免疫復(fù)合物能力的減弱,不易形成大的免疫復(fù)合物。2.組織學(xué)特征IgG4的生理學(xué)反應(yīng)能被長(zhǎng)期或反復(fù)的抗原暴露誘發(fā)另一項(xiàng)免疫學(xué)特征是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的活化。與經(jīng)典自身免疫疾病相比,IgG4-RD患者組織內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子P3(FOXP3)mRNA的表達(dá)水平更高,也有更多的CD43.其他細(xì)菌感染(1)基因危險(xiǎn)因子:關(guān)于IgG4-RD的基因研究仍處于初期。對(duì)日本人群的研究發(fā)現(xiàn),在數(shù)個(gè)遺傳易感性因子中,HLA血清型DRB1(2)細(xì)菌感染與分子擬態(tài):有研究顯示,其機(jī)制與某些細(xì)菌感染有關(guān)。實(shí)質(zhì)性同源出現(xiàn)于人類碳酸酐酶Ⅱ和幽門螺旋桿菌的α碳酸酐酶之間,其相似片段包含結(jié)合HLA分子的超二級(jí)結(jié)構(gòu)DRB1(3)自身免疫性:雖然這個(gè)說(shuō)法尚未得到證實(shí),但自身免疫性被廣泛認(rèn)為是IgG4疾病相關(guān)的Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)的初始免疫刺激?；颊哐錓gG4結(jié)合正常的胰管、膽管及唾液腺的上皮細(xì)胞,這些部位的潛在自身抗原包括碳酸酐酶、乳鐵蛋白、胰蛋白酶抑制劑和胰蛋白酶原?？贵w靶向?qū)惯@些抗原,可能是引起全身性臨床表現(xiàn)的原因。但具體免疫復(fù)合沉積物是否會(huì)造成組織損傷,或是僅僅在疾病中扮演一個(gè)旁觀者的角色仍不清楚二、胸廓中的igg4-f2004年,Taniguchi等1.igg4相關(guān)性肺疾病的臨床特點(diǎn)大約有50%的患者表現(xiàn)出呼吸道癥狀,如咳嗽、勞力性呼吸困難和胸痛等,其余患者僅出現(xiàn)影像學(xué)異常而不表現(xiàn)出軀體癥狀。全身癥狀如發(fā)燒、體重減輕較為少見(jiàn)?？傮w而言,IgG4相關(guān)性肺疾病的臨床表現(xiàn)不具有特異性。關(guān)于IgG4相關(guān)性肺疾病的危險(xiǎn)因素目前沒(méi)有明確結(jié)果,某些研究表明,長(zhǎng)期的石棉暴露可能是該疾病的病因之一,但至于感染、吸煙或其他吸入性物質(zhì)是否存在患病風(fēng)險(xiǎn)尚未得到詳細(xì)評(píng)估IgG4-RD引起的相關(guān)氣道損傷則較為少見(jiàn)胸膜損傷主要為臟層胸膜和壁層胸膜的結(jié)節(jié)樣改變。纖維蛋白滲出和胸膜反應(yīng)在累及胸廓的IgG4-RD的組織學(xué)活檢中較為常見(jiàn),而胸腔積液并不多見(jiàn)。2.igg4-各模型細(xì)胞表面抗原大部分患者(70%~80%)可檢測(cè)出血清IgG4水平升高(>1.4g/L),但正常的血清IgG4水平并不能排除IgG4-RD的可能最近,有日本學(xué)者提出血清Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原(KL-6)水平可用于IgG4-RD的檢測(cè)。KL-6是一種由Ⅱ型肺泡細(xì)胞分泌的高分子量糖蛋白(MUC1粘蛋白)。據(jù)報(bào)道,血清KL-6水平在許多肺實(shí)質(zhì)疾病中升高,例如特發(fā)性肺纖維化3.igg4相關(guān)肺疾病的影像分類主要是ct的圖像表現(xiàn)肺實(shí)質(zhì)損傷可分為4類4.肺內(nèi)炎性假瘤的病理與臨床胸廓內(nèi)IgG4-RD的組織病理學(xué)與胸廓外IgG4-RD大致相似,其基本病理學(xué)改變包括淋巴漿細(xì)胞性炎癥浸潤(rùn)、不同程度的組織纖維化及閉塞性靜脈炎三大特征這三種病理類型可彌漫性累及兩肺,也可為局灶性病變,主要基本病變的不同就形成了不同的病理形態(tài)學(xué)類型。在局限性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主要病變時(shí),疾病表現(xiàn)為炎性假瘤樣。大體上形成肺內(nèi)結(jié)節(jié)樣團(tuán)塊,鏡下可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞聚集及不規(guī)則的纖維化,局部可見(jiàn)淋巴濾泡形成。免疫組化染色可見(jiàn)病灶內(nèi)大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞聚集。肺內(nèi)炎性假瘤可分為漿細(xì)胞型和纖維組織細(xì)胞型兩種,目前僅前者可能與IgG4-RD有關(guān)。而在彌漫性肺間質(zhì)纖維化和廣泛炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主要病變時(shí),疾病表現(xiàn)與非特異性間質(zhì)性肺炎和機(jī)化性肺炎非常類似?；顧z病理顯示淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞沿支氣管血管束和小葉間隔分布浸潤(rùn),肺間質(zhì)彌漫性纖維化。在閉塞性動(dòng)靜脈炎為主要病變時(shí),疾病表現(xiàn)為淋巴瘤樣肉芽腫樣。大體標(biāo)本肺內(nèi)出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣病變,但鏡下可見(jiàn)明顯血管壁內(nèi)大量淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞浸潤(rùn),血管壁增厚,管腔狹窄,形成閉塞性脈管炎。但與系統(tǒng)性血管炎不同的是,這類病變?nèi)狈w維素性壞死及肉芽腫結(jié)節(jié)的形成。故其雖與肺淋巴瘤樣肉芽腫病1級(jí)(LYG-1)有相似的病理改變,但機(jī)制不同。LYG-1為EB病毒相關(guān)性疾病,浸潤(rùn)的多為T細(xì)胞,而IgG4相關(guān)性肺疾病為免疫相關(guān)疾病,浸潤(rùn)的多為漿細(xì)胞。三、igg4相關(guān)性肺疾病的影像學(xué)檢查IgG4-RD可能在全身多器官中同時(shí)或先后發(fā)生,詳細(xì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)需要對(duì)應(yīng)各個(gè)受累及器官,包括臨床癥狀、血清學(xué)指標(biāo),組織學(xué)表現(xiàn)和影像學(xué)檢查。目前IgG4相關(guān)米庫(kù)魯茲病對(duì)于IgG4相關(guān)性肺疾病的診斷,需要綜合考慮患者的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和病理組織學(xué)檢查。尤其是病理組織學(xué)改變,在組織學(xué)改變基礎(chǔ)上的IgG與IgG4免疫組化染色對(duì)IgG4相關(guān)性肺疾病診斷的確立有重要意義。目前關(guān)于IgG4相關(guān)性肺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未建立。四、糖皮質(zhì)的輔助治療與胸廓外IgG4-RD一樣,胸廓內(nèi)損傷大多都對(duì)類固醇激素治療有良好反應(yīng)。無(wú)論是肺實(shí)質(zhì)、氣道、胸膜或縱隔損傷,對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)都是積極的。許多研究報(bào)告中的糖皮質(zhì)激素治療方案并未見(jiàn)詳細(xì)說(shuō)明,但基本上都包括了口服潑尼松(起始劑量從30mg/d至1mg·d糖皮質(zhì)激素以外的