固體制劑質(zhì)量管理專家講座

固體制劑質(zhì)量管理固體制劑質(zhì)量管理專家講座第1頁目錄技術(shù)，經(jīng)驗，風(fēng)險GMP，法規(guī)，監(jiān)管質(zhì)量管理體系固體制劑質(zhì)量管理專家講座第2頁技術(shù)，經(jīng)驗，風(fēng)險---傳統(tǒng)看固體制劑生產(chǎn)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第3頁固體制劑介紹最受歡迎制劑易于攜帶，儲存占用空間小質(zhì)量穩(wěn)定不易污染易于識別多樣性固體制劑質(zhì)量管理專家講座第4頁固體制劑介紹片劑---速釋片，緩釋片，腸溶片…..---口服片，溶液片，泡騰片….

---緩釋衣片，薄膜衣片，糖衣片膠囊劑---硬膠囊，軟膠囊……其它---粉末，顆粒，微丸……固體制劑質(zhì)量管理專家講座第5頁常見工藝流程活性成份輔料稱量/確認(rèn)溶劑過篩干混制粒干燥整粒潤滑/混合灌膠囊壓片粉末裝袋包衣配液取樣檢驗固體制劑質(zhì)量管理專家講座第6頁片劑工藝制粒濕法制粒干法制粒一步制粒壓片直接壓片制粒+壓片多層壓片緩釋片蠟質(zhì)親水凝膠包衣糖衣腸溶衣薄膜衣干燥烘房干燥流化床干燥微波干燥固體制劑質(zhì)量管理專家講座第7頁固體制劑主要特點(diǎn)主要特點(diǎn)通常對于粉末作為加工對象通常多品種同車間生產(chǎn)通常工藝包括多個步驟，較為繁瑣固體制劑質(zhì)量管理專家講座第8頁固體制劑工藝現(xiàn)實狀況主要工藝特點(diǎn)多數(shù)采取傳統(tǒng)經(jīng)典工藝通常包括多個物料通常處方，工藝依賴于經(jīng)驗進(jìn)行設(shè)計有時需要超級操作工生產(chǎn)過程望聞問切很主要清潔程序相對較為復(fù)雜固體制劑質(zhì)量管理專家講座第9頁固體制劑主要風(fēng)險交叉污染-----粉塵無法有效控制

----清潔程序無法有效清潔工藝失敗----工藝處方缺乏研究

-----物料改變?nèi)狈υu定

-----員工操作標(biāo)準(zhǔn)不一樣固體制劑質(zhì)量管理專家講座第10頁固體制劑質(zhì)量管理—傳統(tǒng)人機(jī)料法環(huán)分析設(shè)施設(shè)備產(chǎn)品特性工藝流程操作方法人員素質(zhì)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第11頁設(shè)施設(shè)備---固體制劑廠房設(shè)計表面易于清潔降低粉塵聚集HVAC壓差控制良好人流物流設(shè)計充分儲存空間環(huán)境溫濕度控制固體制劑質(zhì)量管理專家講座第12頁設(shè)施設(shè)備---固體制劑廠房設(shè)計車間布局應(yīng)符合工藝流程邏輯工藝流程工藝能力精益設(shè)計尤其注意?。?！物流產(chǎn)品流人流廢品流周全考慮特殊情況，比如集中運(yùn)輸“質(zhì)量起源于設(shè)計”固體制劑質(zhì)量管理專家講座第13頁固體制劑質(zhì)量管理專家講座第14頁設(shè)施設(shè)備---空調(diào)系統(tǒng)HVAC系統(tǒng)氣流方式撲塵方式換氣次數(shù)

WHO

HVAC指南固體制劑質(zhì)量管理專家講座第15頁設(shè)施設(shè)備---其它設(shè)施電力系統(tǒng)水系統(tǒng)壓縮空氣真空系統(tǒng)其它氣體蒸汽排水系統(tǒng)支持系統(tǒng)主要性有時會被忽略固體制劑質(zhì)量管理專家講座第16頁設(shè)施設(shè)備-制劑設(shè)備設(shè)備可靠易于清潔重復(fù)生產(chǎn)設(shè)備能力供給商能力設(shè)備確認(rèn)工藝驗證商業(yè)化生產(chǎn)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第17頁設(shè)施設(shè)備-制劑設(shè)備充分統(tǒng)計！??！預(yù)防性維修計劃，執(zhí)行統(tǒng)計，結(jié)果非正常維修緊急維修偏差統(tǒng)計設(shè)備改造變更控制固體制劑質(zhì)量管理專家講座第18頁設(shè)施設(shè)備-制劑設(shè)備勿忘主要輔助設(shè)備！??！直接與產(chǎn)品接觸產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)沖頭沖模篩網(wǎng)加料器固體制劑質(zhì)量管理專家講座第19頁產(chǎn)品特征治療領(lǐng)域？高活性產(chǎn)品？特殊加工要求？微粉化？多個產(chǎn)品是否類似，外觀，大??？重色重味產(chǎn)品？特殊安全需求？高產(chǎn)量vs低產(chǎn)量？固體制劑質(zhì)量管理專家講座第20頁工藝流程----原輔料控制通常不被認(rèn)為是工藝流程，但對于工藝流程至觀主要原輔料接收文件核查取樣策略/貼簽釋放標(biāo)準(zhǔn)儲存過程庫存控制（FIFO）退庫控制復(fù)測控制供給商管理！Rubbish

in=

Rubbish

out固體制劑質(zhì)量管理專家講座第21頁工藝流程----配料目標(biāo)準(zhǔn)確配料要素正確空間設(shè)計防止交叉污染物理隔離通風(fēng)全過程控制預(yù)防誤解稱量操作校驗清潔貼簽高風(fēng)險區(qū)域！??！員工一直高度精神集中?。?！注意勞動強(qiáng)度！?。」腆w制劑質(zhì)量管理專家講座第22頁工藝流程----干混工藝目標(biāo)：使API主藥與輔料均勻混合主要參數(shù)：混合速度混合時間加料次序溫濕度固體制劑質(zhì)量管理專家講座第23頁工藝流程----制粒目標(biāo)：取得良好結(jié)構(gòu)與流動性顆粒要素：加液速度（壓縮空氣壓力）噴嘴位置制粒時間終點(diǎn)控制參數(shù)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第24頁工藝流程----干燥目標(biāo)：將顆粒干燥到一定水分要素：溫度干燥時間干燥氣體流向/質(zhì)量小心操作-----降低粉塵固體制劑質(zhì)量管理專家講座第25頁工藝流程----壓片目標(biāo)：取得符合設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)片劑要素沖頭沖模預(yù)壓力，終壓力顆粒流動性壓片機(jī)速度加料形式固體制劑質(zhì)量管理專家講座第26頁工藝流程----包衣目標(biāo)：美觀、保護(hù)，控釋要素：包衣液制備包衣鍋裝量風(fēng)量/溫度噴霧速度噴槍位置包衣終點(diǎn)判斷固體制劑質(zhì)量管理專家講座第27頁工藝流程----中間產(chǎn)品包裝和儲存目標(biāo)：保護(hù)，識別要素：批號區(qū)分，標(biāo)簽狀態(tài)標(biāo)識儲存條件容器完整性失效期固體制劑質(zhì)量管理專家講座第28頁在全部工藝過程中……考慮密閉還是開放工序？人為操作還是自動操作？物料轉(zhuǎn)運(yùn)表面粉塵傳遞安全性吸塵設(shè)備使用？固體制劑質(zhì)量管理專家講座第29頁操作方法-------文件化在設(shè)計操作方法時必須有操作者參加操作方法應(yīng)該清楚準(zhǔn)確易于使用固體制劑質(zhì)量管理專家講座第30頁操作方法---更衣流程潔區(qū)更衣流程統(tǒng)一要求清楚展現(xiàn)污染后處理固體制劑質(zhì)量管理專家講座第31頁潔區(qū)更衣固體制劑質(zhì)量管理專家講座第32頁固體制劑質(zhì)量管理專家講座第33頁固體制劑質(zhì)量管理專家講座第34頁操作方法-------取樣流程取樣數(shù)量，取樣位置------代表性取樣設(shè)備選擇----破壞性樣品容器，儲備----微生物樣品樣品轉(zhuǎn)運(yùn)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第35頁操作方法-------中控測試通常包含：顆粒物理測試重量直徑脆碎度硬度崩解外觀檢驗！固體制劑質(zhì)量管理專家講座第36頁操作方法-------中控測試外觀檢驗---污點(diǎn)大小判斷固體制劑質(zhì)量管理專家講座第37頁操作方法-------清潔程序考慮交叉污染風(fēng)險設(shè)備殘留粉塵污染員工交叉污染潮濕物料處理轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)清潔驗證取樣技術(shù)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第38頁操作方法-------清潔程序考慮交叉污染風(fēng)險清潔驗證測試方法考慮交叉污染臨床風(fēng)險生產(chǎn)安排清潔周期清潔劑引入監(jiān)控程序固體制劑質(zhì)量管理專家講座第39頁操作方法-------清潔程序交叉污染起源不但僅來自于清潔失敗原輔料包裝材料潤滑油金屬磨損工藝用水托盤固體制劑質(zhì)量管理專家講座第40頁金屬探測器為何使用？能夠監(jiān)測出？不能夠監(jiān)測出？其它技術(shù)？固體制劑質(zhì)量管理專家講座第41頁人員最主要一環(huán)：最主要資源，最大風(fēng)險人員培訓(xùn)技能培訓(xùn)GMP/QA培訓(xùn)衛(wèi)生培訓(xùn)產(chǎn)品培訓(xùn)其它？？？怎樣使員工保持自我激勵？？固體制劑質(zhì)量管理專家講座第42頁QP責(zé)任QP釋放產(chǎn)品需要考慮正式產(chǎn)品批統(tǒng)計審核+評定支持?jǐn)?shù)據(jù)中控測試最終檢驗環(huán)境數(shù)據(jù)？偏差？改變？是否一直符合全部注冊要求？固體制劑質(zhì)量管理專家講座第43頁QP職責(zé)除了釋放產(chǎn)品外參加企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應(yīng)匯報、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動

固體制劑質(zhì)量管理專家講座第44頁總結(jié)目標(biāo)：符合預(yù)定目標(biāo)和注冊要求產(chǎn)品主要風(fēng)險=交叉污染+工藝失敗經(jīng)過良好設(shè)施設(shè)備+捕塵清潔程序良好工藝研究+過程控制全方面員工參加固體制劑質(zhì)量管理專家講座第45頁科學(xué)明天質(zhì)量起源于設(shè)計物料工藝質(zhì)量改變改變穩(wěn)定固體制劑質(zhì)量管理專家講座第46頁GMP，法規(guī)，監(jiān)管

--解讀版GMP固體制劑質(zhì)量管理專家講座第47頁“10年”回顧及展望項目廠房設(shè)備人員工藝物料質(zhì)量體系業(yè)務(wù)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第48頁版公布國際接軌科學(xué)有效監(jiān)管系統(tǒng)控制風(fēng)險固體制劑質(zhì)量管理專家講座第49頁第一章總則本規(guī)范作為基本要求建立藥品質(zhì)量管理體系。確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求藥品。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第50頁第二章質(zhì)量管理原則質(zhì)量確保質(zhì)量控制質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量管理體系固體制劑質(zhì)量管理專家講座第51頁第三章機(jī)構(gòu)與人員質(zhì)量授權(quán)人責(zé)任歐洲QP概念個體，而非組織道德專業(yè)經(jīng)驗授權(quán)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第52頁第四章廠房與設(shè)施更科學(xué)修改適當(dāng)照明、溫度、濕度和通風(fēng)生產(chǎn)一些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)該使用專用設(shè)施（如獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不一樣級別潔凈區(qū)之間壓差應(yīng)該不低于10帕斯卡。

固體制劑質(zhì)量管理專家講座第53頁第四章廠房與設(shè)施口服固體制劑應(yīng)該參考“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)要求設(shè)置，企業(yè)可依據(jù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和特征對該區(qū)域采取適當(dāng)微生物監(jiān)控辦法。動態(tài)監(jiān)控？？風(fēng)險vs利益版藥典微生物程度檢驗法應(yīng)用指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：微生物風(fēng)險評定與最終產(chǎn)品檢驗固體制劑質(zhì)量管理專家講座第54頁第五章設(shè)備設(shè)備設(shè)計、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途。質(zhì)量起源于設(shè)計明確用戶需求標(biāo)準(zhǔn)工藝操作產(chǎn)能安全固體制劑質(zhì)量管理專家講座第55頁第五章設(shè)備預(yù)防性維修重大維修校驗制藥用水最主要原輔料管道，閥門設(shè)計日常監(jiān)控固體制劑質(zhì)量管理專家講座第56頁第六章物料與產(chǎn)品物料選擇供給商管理物料接收，確認(rèn)，儲存計算機(jī)系統(tǒng)狀態(tài)管理計算機(jī)驗證固體制劑質(zhì)量管理專家講座第57頁第六章物料與產(chǎn)品制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。普通不得進(jìn)行返工。返工需要風(fēng)險充分評重新加工：采取不一樣生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工。返工：采取相同生產(chǎn)工藝進(jìn)行再加工。不一樣&相同注冊驗證固體制劑質(zhì)量管理專家講座第58頁第七章確認(rèn)與驗證設(shè)計確認(rèn)應(yīng)該證實廠房、設(shè)施、設(shè)備設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；用戶需求標(biāo)準(zhǔn)功效標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)安裝安裝確認(rèn)運(yùn)行確認(rèn)性能確認(rèn)設(shè)計確認(rèn)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第59頁第七章確認(rèn)與驗證工藝驗證應(yīng)該證實一個生產(chǎn)工藝按照要求工藝參數(shù)能夠連續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求產(chǎn)品。采取新生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)該驗證其常規(guī)生產(chǎn)適用性固體制劑質(zhì)量管理專家講座第60頁第七章確認(rèn)與驗證發(fā)生變更時，應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)或驗證。

變更控制法規(guī)注冊清潔方法應(yīng)該經(jīng)過驗證。總是熱點(diǎn)話題技術(shù)研究固體制劑質(zhì)量管理專家講座第61頁工藝驗證固體制劑質(zhì)量管理專家講座第62頁工藝驗證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品生產(chǎn)，充分能夠反應(yīng)各工藝參數(shù)穩(wěn)定性，通常為3批是被法規(guī)機(jī)構(gòu)所接收連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)，設(shè)備，環(huán)境等可能影響工藝各項影響原因沒有改變。對于時間要求不是十分主要驗證已確定，符合注冊要求所相關(guān)鍵工藝參數(shù)驗證≠改進(jìn)生產(chǎn)工藝試驗。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第63頁工藝驗證標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)驗證不好工藝。驗證不應(yīng)成為不好工藝借口。工藝驗證不是一次性行為。定時再驗證-依據(jù)年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧再驗證最新頒布FDA

Process

Validation

guideline---落實產(chǎn)品生命周期工藝驗證固體制劑質(zhì)量管理專家講座第64頁工藝驗證前提條件工藝驗證清潔驗證工藝設(shè)備檢驗方法人員培訓(xùn)廠房設(shè)施公用介質(zhì)計算機(jī)系統(tǒng)供應(yīng)商全部系統(tǒng)，人員，設(shè)備，環(huán)境，方法，物料均應(yīng)保持連續(xù)驗證狀態(tài)。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第65頁確定工藝干混（濕法制粒設(shè)備）濕法制粒（濕法制料設(shè)備）濕磨整粒（濕磨機(jī)）流化床干燥（流化床）整粒（整粒機(jī)）終混（雙錐）壓片（高速壓片機(jī)）包衣（包衣鍋）符合所注冊工藝?。?！注意：確定批次量固體制劑質(zhì)量管理專家講座第66頁風(fēng)險評定基于對于工藝科學(xué)認(rèn)識或經(jīng)驗基于工藝研究，技術(shù)轉(zhuǎn)移，中試放大結(jié)果風(fēng)險評定正式程度與文件化與所評定工藝復(fù)雜性，產(chǎn)品風(fēng)險所一致測試頻率，測試項目確實定風(fēng)險評定+技術(shù)分析+經(jīng)驗固體制劑質(zhì)量管理專家講座第67頁風(fēng)險評定工藝參數(shù)主要性質(zhì)量指標(biāo)干混時間濕混速度主藥粒徑分布終混時間預(yù)壓力終壓力壓片速度含量均勻度7359******10溶出1************10含量**************10外觀**************5穩(wěn)定性**************7收率**************3評分固體制劑質(zhì)量管理專家講座第68頁最主要關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)—含量均勻度主要工序：混合，壓片取樣內(nèi)容取樣位置頻率取樣量接收標(biāo)準(zhǔn)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第69頁最主要關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)—含量均勻度在混合結(jié)束后，用取樣器按如圖3所表示11個位置各取1份樣品，混合機(jī)頂部取樣位置應(yīng)在離粉末表面約5厘米地方。取樣量應(yīng)為1-3倍片重固體制劑質(zhì)量管理專家講座第70頁最主要關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)—含量均勻度SamplingofScaleupbatch大試批取樣Testing測試按整個壓片數(shù)量均分為20個點(diǎn)，每個點(diǎn)取7片，壓片開始和最終止束分別是第1個和第20個點(diǎn)。包含開始，結(jié)束或其它干擾時間，比如更換料桶等。在每個取樣點(diǎn)取3片樣品測試含量均勻度，假如不能滿足階段1標(biāo)準(zhǔn)，則在每個取樣點(diǎn)加測4片樣品。接收標(biāo)準(zhǔn)：階段1（n=60）:全部單片含量都在標(biāo)示值85%-115%之間)，RDS≤4%;各個位置3片平均值在標(biāo)示值95%-105%之間。階段2(n=140):全部單片含量都在標(biāo)示值75%-125%之間，不超出2片超出85%-115%之間，RSD≤6%；每個位置7片平均值在標(biāo)示值得90%-110%之間。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第71頁取樣器選擇單劑量取樣器普通粉末取樣器固體制劑質(zhì)量管理專家講座第72頁第八章文件管理沒有標(biāo)準(zhǔn)改變文件生命周期管理起草、修訂、審核、同意、替換或撤消、復(fù)制、保管和銷毀固體制劑質(zhì)量管理專家講座第73頁第八章文件管理很多細(xì)節(jié)要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝規(guī)程批統(tǒng)計SOP固體制劑質(zhì)量管理專家講座第74頁第八章文件管理ER/ES如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、攝影技術(shù)或其它可靠方式統(tǒng)計數(shù)據(jù)資料，應(yīng)該有所用系統(tǒng)操作規(guī)程；統(tǒng)計準(zhǔn)確性應(yīng)該經(jīng)過查對。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有經(jīng)授權(quán)人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)該有統(tǒng)計；應(yīng)該使用密碼或其它方式來控制系統(tǒng)登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)該由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。用電子方法保留批統(tǒng)計，應(yīng)該采取磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其它方法進(jìn)行備份，以確保統(tǒng)計安全，且數(shù)據(jù)資料在保留期內(nèi)便于查閱。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第75頁第九章生產(chǎn)管理沒有標(biāo)準(zhǔn)改變細(xì)節(jié)?。∨枠?biāo)準(zhǔn)粉塵控制標(biāo)志標(biāo)識固體制劑質(zhì)量管理專家講座第76頁第九章生產(chǎn)管理第二節(jié)預(yù)防生產(chǎn)過程中污染和交叉污染?。?！在分隔區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不一樣品種藥品采取階段性生產(chǎn)方式設(shè)置必要?dú)怄i間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不一樣區(qū)域應(yīng)該有壓差控制應(yīng)該降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)造成污染風(fēng)險；在易產(chǎn)生交叉污染生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)該穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ梅雷o(hù)采取經(jīng)過驗證或已知有效清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)該對與物料直接接觸設(shè)備表面殘留物進(jìn)行檢測；采取密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)應(yīng)該有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)該有預(yù)防空氣倒流裝置；生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)該防止使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)該有預(yù)防因篩網(wǎng)斷裂而造成污染辦法；

定時檢驗預(yù)防污染和交叉污染辦法并評定其適用性和有效性。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第77頁第九章生產(chǎn)管理包裝操作到客戶最終一步工藝最輕易造成召回工序混藥材料控制：讀碼，卷筒標(biāo)簽，顏色生產(chǎn)現(xiàn)場：5s，待檢品清場：定位，挑戰(zhàn)，壓縮空氣使用固體制劑質(zhì)量管理專家講座第78頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保新版改變關(guān)鍵第一節(jié)質(zhì)量控制試驗室管理第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行第三節(jié)連續(xù)穩(wěn)定性考查第四節(jié)變更控制第五節(jié)偏差處理第六節(jié)糾正辦法和預(yù)防辦法

第七節(jié)供給商評定和同意第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第九節(jié)投訴與不良反應(yīng)匯報固體制劑質(zhì)量管理專家講座第79頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第一節(jié)質(zhì)量控制試驗室管理詳細(xì)描述試驗室各個要素：人員，設(shè)備，試劑試液，標(biāo)準(zhǔn)品/對照品，文件/統(tǒng)計，樣品詳細(xì)描述留樣要求（成品，物料）超標(biāo)數(shù)據(jù)調(diào)查固體制劑質(zhì)量管理專家講座第80頁試驗室超標(biāo)數(shù)據(jù)定義檢驗結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制訂標(biāo)準(zhǔn)全部情形超標(biāo)數(shù)據(jù)OutofSpecification(OOS)當(dāng)某個可匯報有效數(shù)值超出了預(yù)先確定可接收標(biāo)準(zhǔn)情形定義為OOS，這個數(shù)值能夠是定性數(shù)值，也能夠是定量數(shù)值。超趨勢數(shù)據(jù)Outoftrend(OOT)檢驗結(jié)果依然符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn),但與前期大量試驗結(jié)果相比較或在穩(wěn)定性考查早期時間點(diǎn)展現(xiàn)出有超出程度趨勢。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第81頁OOS調(diào)查適用范圍試驗對象：藥品活性成份API賦形劑和其它成份，中間過程物料藥品成品制藥用水穩(wěn)定性試驗過程控制試驗IPC試驗數(shù)據(jù)起源企業(yè)內(nèi)部試驗結(jié)果協(xié)議生產(chǎn)加工機(jī)構(gòu)試驗委托檢驗機(jī)構(gòu)試驗固體制劑質(zhì)量管理專家講座第82頁OOS調(diào)查目標(biāo)確認(rèn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確調(diào)查數(shù)據(jù)超標(biāo)原因確認(rèn)相關(guān)產(chǎn)品是否有質(zhì)量缺點(diǎn)（QA）確定最終匯報數(shù)據(jù)制訂對應(yīng)CAPA即使該批產(chǎn)品基于OOS結(jié)果進(jìn)行報廢時，也必須進(jìn)行調(diào)查，以確認(rèn)根本原因，并評判其它批次產(chǎn)品是否受到影響。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第83頁OOS調(diào)查人員職責(zé)分析人員試驗室責(zé)任人QA（生產(chǎn)/工藝）固體制劑質(zhì)量管理專家講座第84頁人員職責(zé)–分析人員需要注意在試驗過程中可能出現(xiàn)潛在問題要善于發(fā)覺可能造成錯誤結(jié)果問題確保所使用儀器經(jīng)過校驗確保所用儀器經(jīng)過系統(tǒng)適應(yīng)性測試匯報OOS/OOT試驗結(jié)果參加OOS調(diào)查固體制劑質(zhì)量管理專家講座第85頁人員職責(zé)–分析人員在丟棄檢測物或標(biāo)準(zhǔn)溶液前，需要檢驗試驗數(shù)據(jù)是否符合要求如遇不合格且沒有合理解釋時，測試樣品需要保留，假如檢測物穩(wěn)定，分析人員應(yīng)該通知責(zé)任人，馬上對分析結(jié)果準(zhǔn)確性進(jìn)行評定假如有顯著錯誤，如樣品溶液泄露或樣品轉(zhuǎn)移不完全分析人員應(yīng)馬上做好統(tǒng)計分析人員不得有意繼續(xù)無效分析（假如有顯著錯誤，不應(yīng)繼續(xù)分析來觀察分析結(jié)果）按照同意發(fā)方案完成復(fù)檢任務(wù)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第86頁人員職責(zé)–試驗室責(zé)任人負(fù)責(zé)進(jìn)行試驗室調(diào)查必要時進(jìn)行擴(kuò)展性調(diào)查與分析人員一起完成調(diào)查匯報判斷是否需要進(jìn)行復(fù)檢固體制劑質(zhì)量管理專家講座第87頁人員職責(zé)–

QA（生產(chǎn)/工藝）負(fù)責(zé)對OOS調(diào)查進(jìn)行總結(jié)和評定。負(fù)責(zé)非試驗室部分?jǐn)U展性調(diào)查。負(fù)責(zé)CAPA實施情況追蹤。負(fù)責(zé)對OOS結(jié)果和OOT結(jié)果發(fā)生情況和相關(guān)趨勢進(jìn)行回顧和分析。負(fù)責(zé)產(chǎn)品放行同意必要時應(yīng)有生產(chǎn)及工藝人員參加固體制劑質(zhì)量管理專家講座第88頁OOS調(diào)查流程試驗室初步調(diào)查擴(kuò)展性調(diào)查試驗室擴(kuò)展性調(diào)查非試驗室擴(kuò)展性調(diào)查固體制劑質(zhì)量管理專家講座第89頁OOS調(diào)查流程-試驗室初步調(diào)查OOS結(jié)果方法人員儀器環(huán)境物料檢驗員資質(zhì)取樣員樣品分析方法儀器操作方法儀器運(yùn)行情況試驗室溫度/濕度試劑試驗用純水空氣對照品儀器校驗檢驗員操作試驗室初步調(diào)查實用工具-----魚骨圖固體制劑質(zhì)量管理專家講座第90頁OOS調(diào)查流程-試驗室初步調(diào)查在丟棄檢測物或標(biāo)準(zhǔn)溶液前，需要檢驗試驗數(shù)據(jù)是否符合要求如遇不合格且沒有合理解釋時，測試樣品需要保留，假如檢測物穩(wěn)定，分析人員應(yīng)該通知責(zé)任人，馬上對分析結(jié)果準(zhǔn)確性進(jìn)行評定假如有顯著錯誤，如樣品溶液泄露或樣品轉(zhuǎn)移不完全分析人員應(yīng)馬上做好統(tǒng)計，分析人員不得有意繼續(xù)無效分析（假如有顯著錯誤，不應(yīng)繼續(xù)分析來觀察分析結(jié)果）按照同意方案盡早完成原始樣品復(fù)測固體制劑質(zhì)量管理專家講座第91頁OOS調(diào)查流程-試驗室初步調(diào)查舉例：懷疑瞬間儀器故障時，能夠進(jìn)行重新進(jìn)樣來佐證OOS起源于儀器故障而不是樣品及其制備過程對于一些特殊劑型樣品，在進(jìn)行釋放度試驗時，正常情況樣品不會被破壞。當(dāng)該類樣品有OOS情況時能夠檢驗被檢樣品，是否OOS結(jié)果是因為樣品處理不妥而造成。對于一些須經(jīng)過萃取步驟處理樣品出現(xiàn)OOS時，能夠進(jìn)行深入萃取操作來確認(rèn)萃取是否充分。假如確實是因為萃取不充分引發(fā)OOS，需要確認(rèn)試驗方法驗證是否有效。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第92頁OOS調(diào)查流程-試驗室初步調(diào)查頻繁錯誤暗示著分析人員培訓(xùn)不充分，儀器維護(hù)保養(yǎng)不夠或沒有經(jīng)過校驗或工作粗心。當(dāng)試驗室錯誤確定時，企業(yè)應(yīng)該確定錯誤起源并采取糾正預(yù)防辦法固體制劑質(zhì)量管理專家講座第93頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查試驗室擴(kuò)展性調(diào)查包含：再測試再取樣測試固體制劑質(zhì)量管理專家講座第94頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查再測試：用于復(fù)檢樣品必須起源于發(fā)生過OOS結(jié)果相同均勻物料。對液體而言，應(yīng)該來自最初單一或混合液體產(chǎn)品，對固體而言，能夠從原始檢驗使用樣品中稱量。目標(biāo)：調(diào)查是否存在檢測設(shè)備故障調(diào)查是否樣品處理問題固體制劑質(zhì)量管理專家講座第95頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查再測試流程：擬訂再測試方案同意再測試方案必須有另外分析人員進(jìn)行再測試而不是最初檢測人員匯報全部產(chǎn)生數(shù)據(jù)結(jié)果并進(jìn)行同意，評定固體制劑質(zhì)量管理專家講座第96頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查再測試注意點(diǎn)：不應(yīng)將無理由屢次進(jìn)行再測試直到結(jié)果合格，從而隱瞞OOS結(jié)果。在清楚識別了試驗室錯誤情況下，再測試結(jié)果將代替原始檢測結(jié)果沒有識別試驗室錯誤時，全部檢測結(jié)果包含原始OOS結(jié)果都應(yīng)匯報，并在產(chǎn)品釋放時進(jìn)行考慮固體制劑質(zhì)量管理專家講座第97頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查再取樣測試：復(fù)檢原始均勻樣品時，樣品起源：最初取樣樣品（儲存在不一樣品容器中）從該批產(chǎn)品中抽取新樣品。目標(biāo)：調(diào)查是否存在取樣問題固體制劑質(zhì)量管理專家講座第98頁OOS調(diào)查流程-擴(kuò)展性調(diào)查再取樣測試流程：擬訂再取樣測試方案同意再取樣測試方案匯報全部產(chǎn)生數(shù)據(jù)結(jié)果并進(jìn)行同意，評定比如：平行樣品檢測結(jié)果偏差很大（檢測操作正確）注意：假如確認(rèn)取樣方法不科學(xué)，那么需要更新取樣方法固體制劑質(zhì)量管理專家講座第99頁OOS調(diào)查流程-非試驗室擴(kuò)展性調(diào)查非試驗室擴(kuò)展性調(diào)查-----人，機(jī)，料，法，環(huán)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第100頁OOS調(diào)查流程-非試驗室擴(kuò)展性調(diào)查比如：片劑（直接壓片）魚骨圖分析固體制劑質(zhì)量管理專家講座第101頁OOS調(diào)查流程-結(jié)論應(yīng)該包含結(jié)果評定，產(chǎn)品質(zhì)量評定，然后由質(zhì)量確保部門確定釋放決定若產(chǎn)品拒絕釋放，則不應(yīng)停頓對此批產(chǎn)品深入檢測以查明產(chǎn)生OOS根本原因最初OOS結(jié)果不意味著此批產(chǎn)品不合格應(yīng)該拒絕放行。OOS結(jié)果應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查發(fā)覺情況，包含復(fù)檢結(jié)果，必須進(jìn)行闡述以評定此批產(chǎn)品從而做出一個正確釋放或拒絕決定固體制劑質(zhì)量管理專家講座第102頁OOS調(diào)查流程-結(jié)論對于沒有得出結(jié)論調(diào)查（1）沒有得出OOS結(jié)果原因（2）不能確定OOS結(jié)果

OOS結(jié)果應(yīng)該在此批產(chǎn)品處置中充分考慮，但可能能夠決定放行此批產(chǎn)品。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第103頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行細(xì)化物料放行標(biāo)準(zhǔn)細(xì)化產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第104頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第三節(jié)連續(xù)穩(wěn)定性考查監(jiān)控已上市藥品質(zhì)量每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式藥品，最少每年應(yīng)該考查一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)一些情況下，連續(xù)穩(wěn)定性考查中應(yīng)該額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差藥品趨勢分析—異常數(shù)據(jù)，異常趨勢版藥典Zone

II

25℃/60%固體制劑質(zhì)量管理專家講座第105頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第三節(jié)連續(xù)穩(wěn)定性考查穩(wěn)定性設(shè)備溫度分布（空載，滿載）功效驗證（溫度穩(wěn)定性）計算機(jī)系統(tǒng)驗證停機(jī)遠(yuǎn)程報警系統(tǒng)備份（24小時程度）固體制劑質(zhì)量管理專家講座第106頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第四節(jié)變更控制原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機(jī)軟件變更改變原輔料、與藥品直接接觸包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量主要原因時，還應(yīng)該對變更實施后最初最少三個批次藥品質(zhì)量進(jìn)行評定。假如變更可能影響藥品使用期，則質(zhì)量評定還應(yīng)該包含對變更實施后生產(chǎn)藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考查。固體制劑質(zhì)量管理專家講座第107頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第四節(jié)變更控制風(fēng)險管理知識管理連續(xù)改進(jìn)基于企業(yè)本身條件，工藝要求，產(chǎn)品特征參考：化學(xué)藥品變更注冊指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)固體制劑質(zhì)量管理專家講座第108頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第四節(jié)變更控制有計劃變更—變更控制無計劃變更---偏差常見變更控制缺點(diǎn)變更控制未包括法規(guī)注冊文件評定屢次偏差調(diào)查發(fā)覺有改變沒有進(jìn)行變更控制流程或發(fā)覺變更風(fēng)險評定不足固體制劑質(zhì)量管理專家講座第109頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第四節(jié)變更控制慣用流程變更提起（產(chǎn)品，內(nèi)容，包括市場）變更評定（技術(shù)，質(zhì)量，安全，法規(guī)，費(fèi)用等）變更提議審批（方案審批）行動階段（試驗+驗證+文件+法規(guī)）變更實施（商業(yè)化生產(chǎn)）變更跟蹤（連續(xù)跟蹤結(jié)果）固體制劑質(zhì)量管理專家講座第110頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第五節(jié)偏差處理/第六節(jié)糾偏辦法和預(yù)防辦法調(diào)查+辦法+產(chǎn)品評定固體制劑質(zhì)量管理專家講座第111頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第七節(jié)供給商評定和同意慘痛教訓(xùn)面臨挑戰(zhàn)復(fù)雜供給鏈—全球采購成本壓力—供給風(fēng)險技術(shù)缺失---風(fēng)險評定固體制劑質(zhì)量管理專家講座第112頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第七節(jié)供給商評定和同意質(zhì)量行使否決權(quán)現(xiàn)場審計質(zhì)量協(xié)議供給商變更控制需要技術(shù)人員，采購人員，質(zhì)量人員！！需要管理層?。」腆w制劑質(zhì)量管理專家講座第113頁供給商管理固體制劑質(zhì)量管理專家講座第114頁從業(yè)務(wù)角度看供給商管理策略

全部針對供給商管理行為，投入資源以及文件管理均應(yīng)與該供給商管理策略相一致，與該供給商提供物料與服務(wù)風(fēng)險相一致戰(zhàn)略合作關(guān)系非常緊密的合作關(guān)系，技術(shù)共享，聯(lián)合開發(fā)，戰(zhàn)略協(xié)同合作伙伴關(guān)系長期合作，相互信任，在技術(shù)，預(yù)測，聯(lián)合庫存上展開合作穩(wěn)定供求關(guān)系相對長期的合同，供貨穩(wěn)定，價格，質(zhì)量和供貨能力是關(guān)注點(diǎn)一般買賣關(guān)系隨機(jī)性強(qiáng)，不穩(wěn)定的關(guān)系，純粹買賣關(guān)系固體制劑質(zhì)量管理專家講座第115頁業(yè)務(wù)關(guān)系和控制策略戰(zhàn)略合作關(guān)系高度信任，高風(fēng)險物料，合作質(zhì)量系統(tǒng)合作伙伴關(guān)系充分信任，一般檢查，鼓勵采購，穩(wěn)定供求關(guān)系一般控制，一般檢查，維持采購，備用供應(yīng)商一般買賣關(guān)系最強(qiáng)控制，徹底檢查,高頻率審計，盡量減少采購，不采購高風(fēng)險物料固體制劑質(zhì)量管理專家講座第116頁供給商管理生命周期供供給商建立應(yīng)商供給中止供給商選擇供給商培訓(xùn)供給商考評供給商激勵供給商管理策略護(hù)維固體制劑質(zhì)量管理專家講座第117頁第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量確保第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)覺不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)方