門靜脈高壓的內(nèi)科治療

食管胃靜脈曲張出血內(nèi)科治療肝硬化門靜脈高壓溫州醫(yī)學(xué)院從屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科黃智銘1第1頁(yè)門靜脈高壓癥門靜脈高壓癥是指由于多種原因致門靜脈內(nèi)壓力升高而引發(fā)門靜脈血流受阻、血液瘀滯時(shí)，臨床上出現(xiàn)脾腫大及脾功能亢進(jìn)，進(jìn)而發(fā)生食管胃底靜脈曲張、嘔血和黑便，以及腹水等癥狀一系列臨床體現(xiàn)。

第2頁(yè)正常門靜脈壓力為110～180mmH2O,當(dāng)門靜脈壓力超出250mmH2O時(shí)即為門靜脈高壓。

門靜脈高壓癥第3頁(yè)門靜脈高壓癥第4頁(yè)根據(jù)門靜脈血流梗阻發(fā)生部位，一般可將門靜脈高壓癥分為肝前、肝內(nèi)和肝后三型。肝內(nèi)型最常見，常由多種原因所致肝硬化引發(fā)。肝前型門靜脈高壓癥常見原因是肝外門靜脈血栓形成、先天性畸形和外在壓迫。肝后型門靜脈高壓癥常見原因有Budd－Chiari綜合征、縮窄性心包炎及嚴(yán)重右心衰等。

門靜脈高壓癥第5頁(yè)肝內(nèi)型又可分為竇前型、竇后及肝竇型。竇前型門靜脈高壓癥最常見原因是血吸蟲性肝纖維化。在我國(guó)，肝炎后性肝硬化是引發(fā)竇后及肝竇型門靜脈高壓癥最常見原因，其次有酒精性和膽汁性肝硬化；門靜脈高壓癥第6頁(yè)肝硬化門靜脈高壓自然病程沒有靜脈曲張患者以每年8％速度發(fā)展為靜脈曲張，曲張靜脈一旦形成就會(huì)由小變大，較小直徑曲張靜脈以每年8％速度發(fā)展為較大直徑曲張靜脈，大曲張靜脈最后出現(xiàn)破裂出血預(yù)測(cè)曲張靜脈破裂出血危險(xiǎn)指標(biāo)

曲張靜脈大小

內(nèi)鏡見紅色征

肝功能損傷程度（用Child-Pugh分級(jí))

肝靜脈壓力梯度（HVPG）第7頁(yè)40～50％曲張靜脈出血患者出血能夠自行停頓肝硬化合并急性曲張靜脈破裂出血患者在6周內(nèi)死亡率為20％未治療患者后期再出血率約為60％，大部分發(fā)生在初次出血后1～2年內(nèi)。急性出血死亡有關(guān)原因

不能控制出血

早期再出血

基礎(chǔ)肝病嚴(yán)重程度

感染及其他系統(tǒng)性疾病肝硬化門靜脈高壓自然病程第8頁(yè)1年也許成果（D’Amicoetal）肝硬化門靜脈高壓自然病程第9頁(yè)肝硬化曲張靜脈防治①預(yù)防初次出血（一級(jí)預(yù)防）②控制急性活動(dòng)性出血③預(yù)防再出血（二級(jí)預(yù)防）分三步：第10頁(yè)肝硬化門靜脈高壓治療理論基礎(chǔ)門靜脈壓力升高是曲張靜脈形成基礎(chǔ)HVPG<10～12mmHg,一般不會(huì)形成曲張靜脈只有當(dāng)HVPG

12mmHg,才會(huì)出現(xiàn)門靜脈高壓有關(guān)并發(fā)癥因此,治療目標(biāo)是：使HVPG下降至12mmHg下列和/或從基線水平下調(diào)最少20％

第11頁(yè)門靜脈高壓形成機(jī)制第12頁(yè)門靜脈高壓治療機(jī)制第13頁(yè)初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

①預(yù)防靜脈曲張形成；②制止小曲張靜脈向大曲張靜脈進(jìn)展；③預(yù)防中等-大曲張靜脈破裂出血。初級(jí)預(yù)防應(yīng)達(dá)到三個(gè)目：第14頁(yè)2023BavenoV一級(jí)前預(yù)防僅包括無胃食管靜脈曲張患者(5;D)。所有肝硬化患者在診斷時(shí)應(yīng)篩選靜脈曲張(5;D)。治療基礎(chǔ)肝臟疾病可減少門脈高壓，并且預(yù)防其并發(fā)癥(1b;A)。在這時(shí)，使用β-受體阻斷劑預(yù)防靜脈曲張形成并無指征(1b;A)。初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

預(yù)防靜脈曲張形成第15頁(yè)歐洲一項(xiàng)為期2年研究（206病人，38％無靜脈曲張；62％小靜脈曲張）

CalesP,etal.EurJGastroenterolHepatol.1999;11:741

非選擇性β受體阻滯劑不能制止小曲張靜脈向大曲張靜脈進(jìn)展初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

預(yù)防小曲張靜脈向大曲張靜脈進(jìn)展第16頁(yè)意大利一項(xiàng)研究（161病人隨訪3年）Ref:MerkelC,etal.Gastroenterology2023;127:476初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

非選擇性β受體阻滯劑能制止小曲張靜脈向大曲張靜脈進(jìn)展預(yù)防小曲張靜脈向大曲張靜脈進(jìn)展第17頁(yè)2023年BavenoV共識(shí)：小靜脈曲張具有紅色征或ChildC級(jí)患者有增加出血風(fēng)險(xiǎn)(1b;A)，應(yīng)使用非選擇性β-受體阻斷劑治療(5;D)。小靜脈曲張而無增加出血風(fēng)險(xiǎn)征象患者，能夠使用β-受體阻斷劑治療以預(yù)防靜脈曲張進(jìn)展和出血(1b;A)，但需深入研究證明它們益處。初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

第18頁(yè)

預(yù)防中等-大曲張靜脈破裂出血藥品治療：非選擇性β受體阻滯劑是預(yù)防初次出血基石和標(biāo)準(zhǔn)治療方案，推薦使用(1a;A)；不能單獨(dú)使用單硝酸異山梨醇(ISMN)(1a；A)；聯(lián)適用藥（非選擇性β受體阻滯劑＋I(xiàn)SMN或非選擇性β受體阻滯劑＋螺內(nèi)酯）臨床資料不足(1b；A)。初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

第19頁(yè)對(duì)β受體阻滯劑禁忌者單硝酸異山梨酯預(yù)防初次EVB無效初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

第20頁(yè)β受體阻滯劑臨床治療過程中詳細(xì)問題15％患者存在使用β受體阻滯劑禁忌癥，16～20％患者出現(xiàn)藥品副作用，其中6～12％患者因嚴(yán)重副作用而被迫終止治療，只有約20～35％能達(dá)標(biāo)即良好應(yīng)答（HVPG下降至12mmHg和/或從基線水平下調(diào)最少20％，或者使靜息時(shí)心率下降到基礎(chǔ)心率75％或靜息時(shí)心率達(dá)50～60次/分）初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

第21頁(yè)初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

近來Tripathi,D等研究示低劑量卡維地洛（6.25-12.5g/d）較套扎能更加好預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)患者第一次出血（10%vs23%），且副反應(yīng)輕，可接收?？ňS地洛較非選擇性β受體阻滯劑是否有更加好效果或者患者耐受性有待深入研究。Tripathi,D.,etal.Hepatology,2023.50(3):p.825-33第22頁(yè)初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

預(yù)防中等-大曲張靜脈破裂出血內(nèi)鏡治療：BavenoIV

共識(shí)以為預(yù)防性內(nèi)鏡套扎(EVL)預(yù)防中重度食管靜脈曲張出血有效(1a；A)。預(yù)防初次出血，EVL比β受體阻滯劑有效，但不能提升生存率；由于隨訪時(shí)間短，長(zhǎng)期效果還不明了(1a；A)。EVL主要應(yīng)用于中重度靜脈曲張和β受體阻滯劑禁忌或不耐受者(5；D)。第23頁(yè)初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

內(nèi)鏡套扎(EVL)第24頁(yè)杭州共識(shí)指出對(duì)于肝硬化伴中、重度靜脈曲張但從未出血者，若出血風(fēng)險(xiǎn)較大（Child-PughB、C級(jí)或紅色征陽(yáng)性），推薦使用非選擇性β受體阻滯劑或行內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎（EVL）治療預(yù)防初次靜脈曲張出血（Ⅰ，A）。若出血風(fēng)險(xiǎn)不大（Child-PughA級(jí)或紅色征陰性），推薦使用非選擇性β受體阻滯劑而不行內(nèi)鏡下治療。對(duì)于有β受體阻滯劑禁忌證或不能耐受者可考慮EVL治療。有高危出血風(fēng)險(xiǎn)者也可進(jìn)行內(nèi)鏡下硬化劑注射治療（EIS）。初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

預(yù)防中等-大曲張靜脈破裂出血第25頁(yè)初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

硬化劑注射治療（EIS）第26頁(yè)

預(yù)防中等-大曲張靜脈破裂出血推薦使用β受體阻滯劑或內(nèi)鏡下套扎治療(EVL)預(yù)防中或大靜脈曲張初次出血(1a;A)。治療方案選擇應(yīng)基于本地資源和專長(zhǎng)，患者意愿和特性，副作用和禁忌癥(5;D)。卡維地洛是一種有前程替代藥品(1b;A)，還需要深入摸索。不應(yīng)使用分流手術(shù)，內(nèi)鏡下硬化治療和單獨(dú)單硝酸異山梨酯預(yù)防靜脈曲張初次出血

(1a;A)。還沒有足夠資料推薦使用β受體阻滯劑聯(lián)合5-單硝酸異山梨酯(ISMN)，安體舒通或EVL用于一級(jí)預(yù)防(1b;A)。初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

2023BavenoV第27頁(yè)初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血臨床標(biāo)準(zhǔn)初級(jí)預(yù)防曲張靜脈初次出血（第一步）

第28頁(yè)控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

患者最初評(píng)定與及時(shí)確診曲張靜脈出血維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定--重癥監(jiān)護(hù)與復(fù)蘇控制急性出血與早期再出血預(yù)防和治療并發(fā)癥第29頁(yè)病史與體征——病因線索出血嚴(yán)重程度評(píng)估——血流動(dòng)力學(xué)是否穩(wěn)定出血病因確診——急診胃鏡有無基礎(chǔ)肝病存在及嚴(yán)重程度有無感染等并發(fā)癥存在

患者最初評(píng)定與及時(shí)確診曲張靜脈出血控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第30頁(yè)臥床、禁食、保持氣道通暢，密切監(jiān)測(cè)生命體征及出血情況；迅速建立靜脈通道以維持循環(huán)血容量穩(wěn)定，必要時(shí)輸血；在補(bǔ)充血容量尤其是輸血時(shí)應(yīng)尤其謹(jǐn)慎，一般以血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及血紅蛋白維持在7-8g/L左右即可。PT/INR不是肝硬化患者凝血狀態(tài)可靠指標(biāo)(1b;A)。維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定——重癥監(jiān)護(hù)與復(fù)蘇控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第31頁(yè)疑是靜脈曲張出血，在內(nèi)鏡檢查之前，應(yīng)盡快開始血管活性藥品治療(1b;A)。血管活性藥品（特利加壓素，生長(zhǎng)抑素，奧曲肽，伐普肽）應(yīng)聯(lián)合內(nèi)鏡治療，并連續(xù)使用直到5天(1a;A)?？刂萍毙猿鲅c早期再出血－藥品治療

控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

2023BavenoV第32頁(yè)控制急性出血－藥品治療特利加壓素：首劑2mg后來4－6小時(shí)1mg靜脈注射生長(zhǎng)抑素：首劑250μg靜脈注射后來250μg/小時(shí)滴注奧曲肽：100μg靜脈注射后來25－50μg/小時(shí)滴注控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第33頁(yè)氣囊壓迫術(shù)控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

大約5－10％所謂難治性出血（連續(xù)性或短期再出血者）藥品不能控制出血可用此措施。壓迫總時(shí)間不宜超出二十四小時(shí)，否則易造成粘膜糜爛。這項(xiàng)臨時(shí)止血措施，可為急救治療贏得時(shí)間，也為深入做內(nèi)鏡治療發(fā)明條件。第34頁(yè)球囊壓迫僅用于大出血，作為臨時(shí)性“橋梁”，直至開始最后治療（最多24h，最佳在重癥監(jiān)護(hù)下）控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

氣囊壓迫術(shù)2023BavenoV第35頁(yè)內(nèi)鏡下硬化劑治療（EIS）和內(nèi)鏡下套扎治療（EVL）

急性出血內(nèi)鏡治療效果類似于血管活性藥品，大約90％急性曲張靜脈出血患者EIS能達(dá)成有效止血。Meta-分析表白：與其他辦法相比較，EIS能有效控制急性出血，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于其他治療辦法。EIS能有效控制急性出血和提升短期生存率。

控制急性出血與早期再出血－內(nèi)鏡治療

控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第36頁(yè)大量RCT和Meta-分析提醒EVL與EIS在控制急性出血方面并無差異，就并發(fā)癥而言，EVL少于EIS。Ref:HelmyAetal.Alimentpharmacolther.2023;15:575控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第37頁(yè)推薦內(nèi)鏡治療用于任何證明為上消化道出血患者，以及食管靜脈曲張是其出血病因患者(1a;A)。EVL是推薦內(nèi)鏡治療急性食管靜脈曲張出血辦法，不過，如EVL有技術(shù)困難，在這種急性情況下能夠使用EIS(1b;A)。推薦內(nèi)鏡下使用組織粘合劑（如N--丁基-氰基丙烯酸酯）治療孤立性胃靜脈曲張(IGV)(1b;A)和那些延伸超出賁門2型胃食管靜脈曲張(GOV2)急性出血(5;D)。EVL或組織粘合劑能用于1型胃食管靜脈曲張(GOV1)出血(5;D).。

控制急性出血與早期再出血－內(nèi)鏡治療

控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

2023BavenoV第38頁(yè)EIS聯(lián)合特利加壓素、生長(zhǎng)抑素或奧曲肽優(yōu)于EIS單獨(dú)治療

控制急性出血與早期再出血－聯(lián)合治療

Ref:DeFranchisR.Digestiveandliverdisease2023;36(S1):S93控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第39頁(yè)重組活化VII因子（rFVIIa)能提升聯(lián)合治療療效Ref:BoschJetal.Gastroenterology2023;127:1123控制急性出血與早期再出血－其他治療

控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

重組活化VII因子（rFVIIa）能提升聯(lián)合治療療效第40頁(yè)大約20％肝硬化上消化道出血入院患者存在感染入院后形成感染增加到50％，在入院14天內(nèi)感染發(fā)生率為35％～66％.在入院7天內(nèi)，感染與出血控制失敗、早期再出血及早期死亡存在有關(guān)性。預(yù)防和治療并發(fā)癥—感染控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第41頁(yè)出血后短期預(yù)防性應(yīng)用抗生素能有效控制感染Ref:FergusonJW.etal.AlimentPharmacolTher.2023;18:253控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第42頁(yè)出血后短期預(yù)防性應(yīng)用抗生素能有效控制感染、減少死亡率和再出血率控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第43頁(yè)強(qiáng)調(diào)預(yù)防應(yīng)用抗生素防治感染是治療急性曲張靜脈出血必不可少步驟!!控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第44頁(yè)預(yù)防性抗生素：有上消化道出血肝硬化患者，預(yù)防性抗生素是治療不可或缺組成部分，應(yīng)當(dāng)從住院時(shí)即開始(1a;A)。.大多數(shù)患者推薦口服喹諾酮類藥品(1b;A)。晚期肝硬化患者(1b;A)，喹諾酮類耐藥菌感染發(fā)病率高醫(yī)院里，以及既往使用喹諾酮類藥品預(yù)防性治療患者(5;D)，應(yīng)考慮靜脈注射頭孢曲松。控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

2023BavenoV第45頁(yè)一線治療失敗處理：8%-12%患者不能控制出血或早期再出血急診外科分流手術(shù)

TIPS—尤其適合Child-PughC級(jí)患者控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第46頁(yè)TIPS（TransjugularIntrahepaticPortocavalShunt）控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

第47頁(yè)急性出血治療措施與臨床選擇標(biāo)準(zhǔn)

控制急性活動(dòng)性出血（第二步）

疑診曲張靜脈出血最初評(píng)定維持血容量穩(wěn)定（心電監(jiān)護(hù)與復(fù)蘇）開始應(yīng)用安全性高血管活性藥品及抗生素（5-7天）

內(nèi)鏡檢查證明曲張靜脈破裂出血繼續(xù)出血或早期再出血

繼續(xù)出血或早期再出血

EVL或EIS，繼續(xù)藥品治療

第二次EVL或EIS，繼續(xù)藥品治療

TIPS或外科分流手術(shù)；中斷藥品治療

胃底靜脈曲張出血組織膠失敗第48頁(yè)

藥品治療

內(nèi)鏡治療聯(lián)合治療

TIPS

外科分流手術(shù)二級(jí)預(yù)防曲張靜脈再次出血（第三步）

主要措施：第49頁(yè)藥品治療二級(jí)預(yù)防應(yīng)從靜脈曲張發(fā)作6天后盡快開始(5;D)

β受體阻滯劑能減少再出血風(fēng)險(xiǎn)，在改善生存率和減少再出血率有效性方面與EIS類似單獨(dú)應(yīng)用擴(kuò)血管藥品如5-單硝酸異山梨醇未證明是有效.二級(jí)預(yù)防曲張靜脈再次出血（第三步）

第50頁(yè)藥品治療在β-受體阻斷劑基礎(chǔ)上附加ISMN可改善血液動(dòng)力學(xué)無應(yīng)答患者療效(5;D)不能或不樂意EVL治療肝硬化患者，β-受體阻斷劑聯(lián)合單硝酸異山梨酯是優(yōu)先選擇(1a;A)。二級(jí)預(yù)防曲張靜脈再次出血（第三步）

2023BavenoV第51頁(yè)有β-受體阻斷劑禁忌癥或不耐受肝硬化患者,EVL是首選治療(5;D)。內(nèi)鏡治療二級(jí)預(yù)防曲張靜脈再次出血（第三步）

第52頁(yè)聯(lián)合治療二級(jí)預(yù)防曲張靜脈再次出血（第三步）

聯(lián)合β-受體阻斷劑與EVL是首選治療，這是由于與上述二者單獨(dú)治療比較，聯(lián)合治療再出血率低(1a;A)。也有臨床研究以為EVL聯(lián)合β受體阻滯劑治療，在控制再出血方面優(yōu)于β受體阻滯劑單獨(dú)治療，但對(duì)死亡率改善方面無差異。第53頁(yè)減少再出血率多種措施比較二級(jí)預(yù)防曲張靜脈再次出血（第三步）

第54頁(yè)TIPS預(yù)防復(fù)發(fā)出血6個(gè)月內(nèi)有效率為85％～90％，1年內(nèi)70％～85％，2年內(nèi)45％～70％。與內(nèi)鏡治療相比，TIPS顯著減低再出血率（分別為47％vs19％，P<0.001），但死亡率二者無差異。也有研究提醒TIPS組生存率低于內(nèi)鏡治療組，并且在隨訪過程中TIPS組更易發(fā)生肝性腦病并發(fā)癥。近來一項(xiàng)成本效果分析表白，與EIS相比TIPS并不占優(yōu)勢(shì)。因此，目前推薦方案中TIPS不是一線措施，只是用于