免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的超進(jìn)展

免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中的超進(jìn)展

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤。1療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)本研究包含2例晚期肺腺癌患者?；颊呒?男性,50歲,因“腰背痛1年”首次入院,有30年吸煙史。完善顱腦及頸部增強(qiáng)MRI、胸腹部增強(qiáng)CT提示:左肺下葉腫瘤、頸7椎體、腰2～5椎體、胸骨柄及雙側(cè)多根肋骨、骨盆轉(zhuǎn)移。腰3椎體軟組織穿刺活檢后行免疫組化提示肺腺癌,腫瘤細(xì)胞PD-L1(90%陽(yáng)性,VentanaSP142試劑盒)、ALK-V(D5F3,-)、ROS-1(-)。采用石蠟切片行二代基因測(cè)序提示:未檢測(cè)到患者一線治療后進(jìn)展,一般情況良好,ECOGPS評(píng)分1分,于2018年9月27日起使用帕博利珠單抗(pembrolizumab)治療3次(200mg,每21天1次)。2018年11月26日復(fù)查顱腦、頸胸腰椎增強(qiáng)MRI,與舊片對(duì)比:1.雙側(cè)大腦及左側(cè)小腦半球多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤,較大者位于右頂葉,較前新增(圖1a、b);2.頸胸腰骶椎及部分附件骨質(zhì)破壞,較前明顯增多。頸胸部CT平掃,與舊片對(duì)比:1.左肺下葉外基底段小結(jié)節(jié)影,同前相似;2.左鎖骨上及左頸部稍大及增大淋巴結(jié)(圖1c、d),隆突下淋巴結(jié)較前縮小(圖1e、f);3.肝內(nèi)多發(fā)低密度結(jié)節(jié)影,考慮轉(zhuǎn)移(圖1g、h)。根據(jù)實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(iRECIST),療效評(píng)估為:疾病進(jìn)展。因患者臨床情況未出現(xiàn)惡化,暫評(píng)估為:待證實(shí)的疾病進(jìn)展?；颊叨€治療后進(jìn)展,一般情況良好,ECOGPS評(píng)分1分,于2018年12月4日行“紫杉醇+卡鉑”化療一周期,于2018年12月13日至27日行頭部放療(30Gy/10f)。此后患者一般情況不斷惡化,2019年2月9日因“乏力、意識(shí)障礙伴皮膚鞏膜黃染”入重癥監(jiān)護(hù)室,急診CT提示:左肺結(jié)節(jié);縱隔內(nèi)、雙頸部(圖2a)、鎖骨上多個(gè)增大淋巴結(jié),多系轉(zhuǎn)移;全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移;肝內(nèi)多發(fā)占位,肝左右葉交界區(qū)可見(jiàn)范圍約12cm×8cm較大占位病變(圖2b),肝右葉可見(jiàn)大小約4cm×4cm占位病變(圖2c)。患者因全身多器官功能衰竭,于2019年2月14日死亡。該患者使用帕博利珠單抗治療的PFS為2個(gè)月,OS為4.6個(gè)月?；颊咭?男性,65歲,主因“右側(cè)胸壁疼痛”首次入院,45年吸煙史。2019年8月全身骨掃描提示:右側(cè)約第8后肋、骶骨代謝增高灶。2019年8月6日我院胸腹部CT:1.左肺下葉腫塊;雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)影,部分多系轉(zhuǎn)移;2.左肺門(mén)、縱隔多個(gè)增大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;3.右側(cè)第7后肋骨質(zhì)破壞;4.左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移。頭部增強(qiáng)MRI未見(jiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移。左下肺葉占位穿刺活檢后病理診斷:左肺腺癌(未行PD-L1檢測(cè))。采用石蠟切片行基因檢測(cè)(ARMS法)提示:未檢測(cè)到患者一線治療后病情進(jìn)展,一般情況良好,ECOGPS評(píng)分1分,于2019年11月15日、2019年12月5日予以阿特珠單抗(atezolizumab)治療2次,2019年12月25日復(fù)查頸胸腹CT提示:左肺下葉不規(guī)則軟組織腫塊,較前稍增大(圖3a-b);雙肺散在結(jié)節(jié)影,較前增多、增大;左肺門(mén)、縱隔多個(gè)小及增大淋巴結(jié),部分較前稍增大(圖3c-d);右側(cè)第7后肋骨質(zhì)破壞伴軟組織增厚影,較前明顯;雙側(cè)腎上腺腫塊占位,均較前明顯增大(圖3e-f);約T3～4椎體棘突及左旁見(jiàn)不均軟組織腫塊,較前新增,考慮轉(zhuǎn)移。療效評(píng)定為:疾病進(jìn)展。患者二線治療后病情進(jìn)展,一般情況惡化,ECOGPS評(píng)分2分,于2019年12月27日行1周期白蛋白結(jié)合型紫杉醇+順鉑化療后予以對(duì)癥支持治療,未行進(jìn)一步抗腫瘤治療。2020年2月5日復(fù)查CT提示腫瘤較前增大。該患者使用阿特珠單抗治療的PFS為1.5個(gè)月。為了對(duì)患者的疾病進(jìn)展進(jìn)行量化,我們參考相關(guān)文獻(xiàn)中提供的方法,參考實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECISTv1.1)對(duì)患者的腫瘤生長(zhǎng)率(tumorgrowthrate,TGR)進(jìn)行評(píng)估。在該研究中,若免疫治療后和免疫治療前的TGR比值≥2,則被定義為HPD本研究中,我們將新發(fā)的可測(cè)量病灶也納入評(píng)估?；颊呒自诿庖咧委熐?個(gè)月和免疫治療后2.2個(gè)月期間的靶病灶長(zhǎng)徑(淋巴結(jié)以短徑計(jì)算)之和分別增長(zhǎng)63%和146%。治療前腫瘤生長(zhǎng)率(tumorgrowthrate-0,TGR-0)和治療后腫瘤生長(zhǎng)率(tumorgrowthrate-1,TGR-1)分別為23.3和70.4,TGR-1和TGR-0的比值為3.02,療效判定為HPD。患者乙在免疫治療前2.9個(gè)月和免疫治療后1.4個(gè)月期間的靶病灶長(zhǎng)徑(淋巴結(jié)以短徑計(jì)算)之和分別增長(zhǎng)12%和38%,TGR-0和TGR-1分別為5.2和34.1,TGR-1和TGR-0的比值為6.26,療效判定為HPD。2缺失免疫抑制性腫瘤微環(huán)境雖然HPD的概念已經(jīng)被很多腫瘤醫(yī)生廣泛認(rèn)同,但是它的定義仍然存在一定的爭(zhēng)議。Champtiat等近年來(lái),許多研究揭示了與HPD可能相關(guān)的一些機(jī)制或危險(xiǎn)因素。大量基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1/PD-L1單抗耐藥及發(fā)生HPD的機(jī)制可能包括:1)阻斷PD-1/PD-L1在功能上激發(fā)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,進(jìn)而產(chǎn)生免疫抑制性腫瘤微環(huán)境;2)阻斷PD-1/PD-L1代償性上調(diào)其余免疫檢查點(diǎn)信號(hào),從而導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭增加;3)阻斷PD-1/PD-L1影響免疫抑制細(xì)胞亞群富集,比如影響到M2巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和骨髓源性抑制細(xì)胞亞群的比例;4)阻斷PD-1/PD-L1觸發(fā)失控性炎癥反應(yīng),導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸和腫瘤加速生長(zhǎng);5)阻斷PD-1/PD-L1后激活某些信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖在臨床實(shí)踐中,患者可能會(huì)接受到抗PD-1/PD-L1抗體單藥治療或者抗PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合不同方案的化療藥物、抗血管生成藥物等。由于人體免疫系統(tǒng)是一個(gè)非常復(fù)雜且精細(xì)化的系統(tǒng),化療在誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡、釋放免疫刺激因子、啟動(dòng)抗原遞呈和激活免疫應(yīng)答的同時(shí),也可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)損傷。因此,在接受免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑治療的患者中,合并用藥對(duì)患者的腫瘤緩解或進(jìn)展(包括HPD的發(fā)生)究竟有著怎樣的影響,其機(jī)制也需要進(jìn)一步研究3其他臨床研究綜上所述,HPD是近年來(lái)在腫瘤治療中提出的一個(gè)新的概念,在大量接受抗PD-1/PD-L1抗體的患者中被廣泛報(bào)導(dǎo)。由于人體免疫系統(tǒng)是一個(gè)非常復(fù)雜且精細(xì)化的系統(tǒng),而腫瘤患者間存在個(gè)體差異并且治療中合并用藥也可能存在差異,因此研究HPD的危險(xiǎn)因素和發(fā)生機(jī)制非常困難。另外,關(guān)于藥物與藥物之間或者藥物與機(jī)體之間的相互作用機(jī)制,以及如何個(gè)體化選擇有效率高的聯(lián)合治療方案來(lái)提高抗腫瘤免疫治療的療效并減少HPD的發(fā)生率,都需要進(jìn)一步探索。除此之外,腫瘤醫(yī)生還需要更多大樣本的臨床研究來(lái)增強(qiáng)對(duì)于HPD現(xiàn)象的認(rèn)識(shí)。:本文全部作者對(duì)于研究和撰寫(xiě)的論文出現(xiàn)的不端行為