2019年egfr基因陽性非小細胞肺癌治療進展

2019年egfr基因陽性非小細胞肺癌治療進展

2019年，公布了新藥物批售的消息，許多標準的治療方法被新的治療方法所取代，新的數(shù)據(jù)、新的創(chuàng)新和新的影響對我們的感覺器官產生了強烈的影響。在這里，我們簡要總結了2019年對肺癌領域的重大研究進展，綜合了生物材料研究和新藥物目標。1抗癲癇藥物1.1奧希替尼和吉非替尼/厄洛替尼2019年EGFR一線治療最重磅的FLAURA研究在歐洲臨床腫瘤學會（EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO）上公布了總生存期（overallsurvival,OS）結果。該研究共入組556例EGFR基因突變陽性非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）患者，一線1∶1比例隨機分配至奧希替尼組和吉非替尼/厄洛替尼組，其中279例接受奧希替尼治療，277例接受吉非替尼或厄洛替尼治療。結果顯示奧希替尼一線治療的OS顯著優(yōu)于一代EGFRTKI，中位OS分別為38.6個月和31.8個月[風險比（hazardratio,HR)0.799,95%可信區(qū)間（confidenceinterval,CI)0.641～0.997,P=0.0462]2019年歐洲臨床腫瘤學會亞洲年會（ESMOASIA）上報道了奧希替尼二線研究AURA3的OS結果，奧希替尼對經EGFRTKI治療后T790M突變陽性晚期NSCLC患者，相較于鉑類聯(lián)合培美曲塞雙藥化療，OS延長4.3個月，但差異無統(tǒng)計學意義（26.8個月vs.22.5個月，HR=0.87,95%CI0.67～1.12,P=0.277）。但在1/2/3年總生存率上，奧希替尼均高于傳統(tǒng)化療（1年總生存率83%vs.78%,2年總生存率55%vs.43%,3年總生存率37%vs.30%)FLAURA與AURA3研究的總生存率結果雖然都給我們帶來很多重要的啟示，但同時也提醒我們，對于OS越來越長的NSCLC患者，這個指標受到的影響因素越來越多，已經不再是療效評價的“金標準”，尤其是當OS不是主要研究終點的時候，不必對OS過分關注和過度解讀。1.2血管生成治療由吳一龍教授牽頭開展的全國多中心、隨機對照、Ⅲ期臨床研究ARTEMIS(CTONG1509）研究在今年ESMO上首次公布結果無獨有偶，2019年美國臨床腫瘤學會（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）上還報道了EGFR-TKI聯(lián)合VEGFR單抗的RELAY研究的結果聯(lián)合抗血管生成治療的“A+”模式無論在化療、靶向治療還是免疫治療時代均展示出明顯的增效效應，為一線治療和克服耐藥治療提供了更多選擇。1.3os與至治療失敗時間第二代EGFRTKI達可替尼在2019年ESMOASIA上更新了ARCHER1050的OS結果另一個二代EGFRTKI阿法替尼在2019年更新了真實世界研究GioTag的OS和至治療失敗時間（timetotreatmentfailure,TTF）的數(shù)據(jù)2免疫治療2019年免疫治療新進展依舊火熱，從單藥治療到多種聯(lián)合治療均報道了多項研究數(shù)據(jù)，為免疫治療提供更多的模式選擇。2.1eynole-副產物吳一龍教授在2019年WCLC上報道了KEYNOTE-042研究中國人群數(shù)據(jù)IMpower110是另一項單藥免疫治療研究，為Ⅲ期、開放性、隨機對照、全球多中心臨床試驗2.2線nv活性化合物2019年雙藥免疫治療最喜人的結果當屬Checkmate227研究了，Checkmate227是一項隨機、開放、多臂Ⅲ期臨床研究，其中包含了一線Nivolumab聯(lián)合低劑量Ipilimumab對比含鉑雙藥化療2.3egfr/alk陰性人群2019年WCLC上報道了首個中國自主研發(fā)的免疫治療藥物在晚期NSCLC患者中開展的一線免疫聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床研究：卡瑞利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療一線治療非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究為了回答免疫聯(lián)合化療在PD-L1陰性人群中的療效如何這個問題，有學者對KEYNOTE-021G/189/407三個研究做了薈萃分析IMpower150是一項隨機Ⅲ期臨床研究，探索Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP）、Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇（ACP）與標準治療方案貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP）用于未經化療的轉移性非鱗狀NSCLC患者的療效。結果表明，Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗和化療可將EGFR/ALK陰性患者的中位OS延長至19.2個月，而使用貝伐珠單抗+化療的患者的中位OS為14.7個月?；贗Mpower150研究，2019年ASCO進一步報道了入組的162名肝轉移NSCLC患者的療效分析結果2.4小細胞肺癌一線免疫治療2018年WCLC首次公布并同步發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學雜志的IMpower133是首個證實免疫治療藥物Atezolizumab聯(lián)合EP方案化療治療廣泛期小細胞肺癌優(yōu)于單純EP化療的Ⅲ期臨床研究2.5免疫新輔助治療2019年ASCO進一步公布了PACIFIC研究OS的長期隨訪結果，安慰劑組的中位OS為29.1個月（95%CI22.1～35.1個月），Durvalumab組OS終點仍未達到（95%CI38.4個月～NR）。Durvalumab與安慰劑組患者的1年、2年、3年總生存率分別為83.1%vs.74.6%、66.3%vs.55.3%、57.0%vs.43.5%圍術期免疫治療的研究結果也很鼓舞人心。2019年ASCO更新了3個免疫新輔助治療的研究結果，探索圍手術期免疫治療的不同方案。NEOSTAR研究是一項對比新輔助Nivolumab與Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab在可切除的NSCLC患者中療效的Ⅱ期臨床研究?；颊咝g前接受3個周期的新輔助治療，治療后第3～6周內進行手術。結果顯示，主要病理緩解率（majorpathologicresponse,MPR）單藥組17%vs.聯(lián)合組33%，病理完全緩解率（pathologicalcompleteresponse,pCR）單藥組9%vs.聯(lián)合組29%。影像學評價單藥組ORR為22%，聯(lián)合組為19%，且ORR與MPR呈正相關（P<0.001）。亞組分析顯示，PD-L1表達越高，患者影像、病理緩解獲益越大。此外，雙免疫聯(lián)合可以增加腫瘤浸潤淋巴細胞，增強術中組織T細胞浸潤、多樣性和反應性相關功能。未發(fā)現(xiàn)不可接受的毒性或圍手術期發(fā)病率/死亡率增加圍術期免疫治療取得了喜人結果，也有很多問題需要進一步探索，比如，圍術期免疫治療模式如何通過有效的biomarker實現(xiàn)個體化？圍術期免疫治療的最佳周期數(shù)？MPR和pCR等短期評價指標與長期生存指標無病生存率、OS的相關性？圍術期免疫治療的耐藥機制以及對復發(fā)后治療的影響？3腦轉移2019年免疫治療在肺癌腦轉移領域也嶄露頭角。KEYNOTE021/189/407三項研究匯總分析4egfr陽性患者的臨床獲益問題吳一龍教授牽頭開展的關于術后輔助靶向治療的ADJUVANT研究（CTONG1104）在2018年ESMO上報道了Ⅱ～ⅢA期（N1-N2)EGFR陽性患者可從術后吉非替尼輔助治療中獲益，并且發(fā)現(xiàn)不同的患者其臨床獲益存在差異，應如何更精準地篩選出獲益人群？吳教授在2019年ESMO上進一步報道了MINERVA模型預測結果5新藥物和新目標5.1新技術的新型egfrtki對于一代和二代TKI耐藥后T790M陽性晚期NSCLC除了奧希替尼之外，還有更多三代EGFRTKI在研發(fā)路上。2019年《LancetOncol》上發(fā)表了Lazertinib用于EGFRTKI進展后NSCLC多中心開放Ⅰ/Ⅱ期臨床研究5.2新alktki2019年《LancetRespirMed》雜志發(fā)表了中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張力教授牽頭開展的ALK抑制劑恩沙替尼的Ⅱ期臨床研究5.3cmet14外顯子跳躍突變抑制劑肺腺癌中c-MET突變發(fā)生率為3%5.4ret融合劑RET基因融合是肺癌驅動基因突變之一，在NSCLC患者中的發(fā)生率為1%～2%5.5krasg12c的突變抑制劑KRASG12C出現(xiàn)在13%的NSCLC中5.6新型化療藥：聚合物膠束紫杉醇吳一龍教授在2019年WCLC報告了順鉑-聚合物膠束紫杉醇對比順鉑-溶劑型紫杉醇用于晚期NSCLC一線治療的Ⅲ期隨機研究6免疫、免疫聯(lián)合靶向2019年，是各放異彩的一年。EGFR突變領域1+3、2+3、3+X和A+T模式爭論得紛紛擾擾，在不同突變亞型中各自不同的表現(xiàn)也使得精準靶向治療進入精準再精細的時代。免疫治療新數(shù)據(jù)層出不窮，單藥免疫、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合免疫、免疫聯(lián)合靶向，新模式、新突破讓人應接不暇，讓野生型患者原本冷清的治療格局變得熱鬧非凡，連棘手的腦轉移人群也顯示出良好獲益，局部晚期NSCLC、小細胞肺癌多年不變的標準治療方案也被免疫治療打破，圍術期免疫治療初顯成效，MINERVA模