2018-2020年巴瑞替尼藥品不良反應(yīng)信號挖掘分析

2018-2020年巴瑞替尼藥品不良反應(yīng)信號挖掘分析

關(guān)節(jié)炎（ra）是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。病理改變?yōu)榛ぱ缀脱荜幱?，?dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨侵入性肌腱，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，且殘留率高。1數(shù)據(jù)和方法1.1查詢數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建選取FAERS數(shù)據(jù)庫2018年第2季度至2020年第4季度共11個季度的數(shù)據(jù)，采用MicrosoftOfficeAccess2007軟件構(gòu)建查詢數(shù)據(jù)庫，使用簡要的結(jié)構(gòu)化查詢語言，在需要使用其他數(shù)據(jù)庫信息時，以Primaryid(ISR編碼）的唯一性進(jìn)行調(diào)用1.2巴瑞替尼組限定藥品通用名“baricitinib”和商品名“olumiant”，納入首要懷疑藥物為巴瑞替尼的報告。按照國際醫(yī)學(xué)用語詞典（MedDRA）術(shù)語對ADR報告中首選語進(jìn)行系統(tǒng)器官分類（SOC），排除無法判讀、不符合邏輯關(guān)系的首選語，去除重復(fù)報告和醫(yī)療器械、化妝品等非藥物及名稱不確定的報告，得到ADR報告總數(shù)及巴瑞替尼ADR報告數(shù)。1.3告比值法采用比例失衡法中報告比值比（ROR）法和比例報告比值（PRR）法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘數(shù)據(jù)篩選與計算時，將同名首選語進(jìn)行合并，合并后篩選出報告數(shù)≥3的首選語，記錄篩選出首選語的報告數(shù)，即四格表中的a值1.4患者用藥信息將生成的ADR信號按首選語進(jìn)行SOC整理。查找目標(biāo)信號對應(yīng)報告，統(tǒng)計患者用藥信息，包括性別、年齡、ADR發(fā)生地區(qū)、用藥劑量、用藥時長、臨床結(jié)局等。2結(jié)果2.1adr信號挖掘及檢測通過數(shù)據(jù)庫檢索，得到ADR報告總數(shù)15480927份，其中首要懷疑藥物為巴瑞替尼的報告數(shù)4173份。通過信號分析并經(jīng)ROR法和PRR法計算，共挖掘ADR信號1162個。進(jìn)一步提高信號閾值，二次篩選最終檢測出ADR信號數(shù)146個，所得信號強(qiáng)度均重合，一致性良好。由表1可知，巴瑞替尼ADR信號累及16個SOC，上報數(shù)量及ADR信號數(shù)較多的SOC排名前5位分別為感染及侵染類疾病481例，信號46個；呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病224例，信號16個；良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤86例，信號16個；各類檢查81例，信號8個；血管與淋巴管類疾病78例，信號10個。2.2adr篩選語二次篩選后，巴瑞替尼ADR信號分別按其發(fā)生頻次和信號強(qiáng)度進(jìn)行排序，排名前20位首選語見表2。巴瑞替尼ADR報告數(shù)排名前5位的首選語分別為肺栓塞、帶狀皰疹、深靜脈血栓形成、肺部炎癥和間質(zhì)性肺疾?。恍盘枏?qiáng)度排名前5分別為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅳ期、帶狀皰疹腦膜炎、結(jié)核性胸膜炎、耳部帶狀皰疹及葡萄球菌膿毒性關(guān)節(jié)炎。2.3發(fā)生地區(qū)及用藥信息以Primaryid(ISR編碼）作為唯一識別，多份報告中保留1份，并保留“性別”“年齡”“ADR發(fā)生地區(qū)”“用藥劑量”“用藥時長”“臨床結(jié)局”至少1項用藥信息的報告，詳見表3。上報ADR例數(shù)最多的發(fā)生地區(qū)為歐洲，其次為亞洲和北美洲；女性多于男性；年齡≥45歲最多，占76.40%；用藥劑量多為2mg/d和4mg/d；用藥時長多為31～180d，占24.03%；主要臨床結(jié)局為住院時間延長。3討論3.1adr信號動力學(xué)巴瑞替尼最早在歐盟獲批上市，美國食品藥物管理局因?qū)ζ浒踩源嬗幸蓱]，直至研發(fā)公司重新提交新的安全性和有效性數(shù)據(jù)才予以批準(zhǔn)上市本研究結(jié)果提示，巴瑞替尼146個ADR信號累及16個SOC，其中包括藥品說明書中未提及的各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病及耳及迷路系統(tǒng)疾?。话l(fā)現(xiàn)新的ADR信號75個，占總信號數(shù)的51.37%。RA為全身性自身免疫性疾病，除關(guān)節(jié)受累外，其他系統(tǒng)如皮膚、肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)也可受累，導(dǎo)致間質(zhì)性肺損害等感染及侵染類疾病是上報ADR數(shù)量及信號數(shù)最多的SOC，包括結(jié)核、真菌、細(xì)菌及病毒所致的以呼吸、皮膚系統(tǒng)為主的全身各器官組織的感染。如發(fā)生嚴(yán)重感染，應(yīng)暫停使用巴瑞替尼直至感染得到控制。肺栓塞和深靜脈血栓形成是發(fā)生頻次排名前5且信號強(qiáng)度較高的ADR。RA患者發(fā)生缺血性心血管疾病的風(fēng)險比正常人群高69%3.2r-a的信息分析3.3上報地的地區(qū)差異本研究中使用的FAERS數(shù)據(jù)庫是基于自發(fā)呈報系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，可能存在漏報、數(shù)據(jù)信息缺失由表3可知，RA患病人群可能與性別和年齡分布相關(guān)；上報發(fā)生地集中于歐洲、亞洲和北美洲，但是否存在地區(qū)差異，仍需進(jìn)一步研究。關(guān)于使用劑量與嚴(yán)重ADR如嚴(yán)重感染、腫瘤等發(fā)生的相關(guān)性，一項對巴瑞替尼用于RA患者的隨機(jī)對照試驗的M