二肽基肽酶抑制劑致糖尿病血管性水腫的治療

二肽基肽酶抑制劑致糖尿病血管性水腫的治療

血管水腫，又稱血管神經(jīng)水腫，是指表皮深部和皮下組織上的小血管擴(kuò)張和滲透性增加，滲出物通過(guò)血管進(jìn)入緩慢組織和水域。近年來(lái)，隨著心血管疾病與糖尿病的發(fā)病率不斷上升，由緩激肽介導(dǎo)的治療心血管疾病和糖尿病藥物致血管性水腫的發(fā)病率日益增加1緩激肽的降解緩激肽是一個(gè)直鏈狀的9肽，由高分子激肽原在激肽釋放酶的作用下生成的血管活性物質(zhì)。緩激肽的血漿半衰期很短，迅速被血漿和組織蛋白酶降解，其中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)、氨肽酶P(aminopeptidaseP,APP)、羧肽酶N(carboxypeptidaseN,CPN)、腦啡肽酶(neprilysin,NEP)、二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidylpeptidaseIV,DPP-IV)和緩激肽酶-I參與緩激肽的降解。緩激肽發(fā)揮生理作用是由其受體介導(dǎo)的，受體分為B1和B22種亞型，后者具有高親和力，介導(dǎo)緩激肽的大部分反應(yīng)。當(dāng)緩激肽與B2受體結(jié)合時(shí)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮，發(fā)揮其內(nèi)皮依賴的舒張血管作用，導(dǎo)致間質(zhì)性液體積聚，從而發(fā)生血管性水腫2緩慢醇誘導(dǎo)的藥物導(dǎo)致的藥物異常2.1腎素-血管緊張素-環(huán)磷酶系統(tǒng)raas2.1.1兩組患者的不良反應(yīng)及治療藥物的研究進(jìn)展ACEIs主要用于治療和降低高血壓、心血管疾病和糖尿病的發(fā)病率和死亡率。血管性水腫是ACEIs罕見、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率為0.4%～2.6%ACEIs致血管性水腫的高危因素分為遺傳因素、相互作用因素及環(huán)境因素目前對(duì)于ACEIs致血管性水腫的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，研究普遍認(rèn)為與緩激肽的代謝密切相關(guān)由于ARBs對(duì)緩激肽代謝沒有直接的影響，理論上可成為ACEIs安全的替代治療藥物。Caldeira等2.1.3血管性水腫的監(jiān)測(cè)阿利吉侖是一種直接抑制腎素而作用于RAAS系統(tǒng)的新型抗高血壓藥物，通過(guò)阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I(angiotensinI,AngI)，從而降低血漿腎素、AngI及AngII的水平。血管性水腫是阿利吉侖少見的不良反應(yīng)，在美國(guó)食品藥品管理局(FDA)不良事件報(bào)告系統(tǒng)中已發(fā)現(xiàn)的阿利吉侖與血管性水腫的關(guān)聯(lián)信息較少，截至2009年1月，僅有54例關(guān)于阿利吉侖相關(guān)血管性水腫的報(bào)道目前尚不清楚阿利吉侖引起血管性水腫的機(jī)制，主流觀點(diǎn)認(rèn)為它不影響緩激肽的代謝。Joseph等2.1.4raas系統(tǒng)抑制劑對(duì)血液管水腫的風(fēng)險(xiǎn)比較雖然作用于RAAS系統(tǒng)相關(guān)藥物均有血管性水腫的不良反應(yīng)出現(xiàn)，但評(píng)估這些藥物絕對(duì)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的研究較少。Toh等2.2dpp-抑制劑DPP-Ⅳ抑制劑是一種可逆性抑制DPP-Ⅳ酶活性的口服降血糖藥物，可延緩胰高血糖素樣肽-1和糖依賴促胰島素多肽的降解，從而降低2型糖尿病患者的空腹血糖。隨著人們生活方式的改變，糖尿病的患病率在全球范圍內(nèi)逐年上升，使用DPP-Ⅳ抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者亦增加。Smith等臨床醫(yī)師在聯(lián)合使用DPP-Ⅳ抑制劑與ACEIs時(shí)要高度關(guān)注血管性水腫的發(fā)生2.3治療心力衰竭伴高血壓的藥物NEP是一種鋅依賴性的金屬蛋白酶，可降解包括緩激肽、利鈉肽和腎上腺髓質(zhì)激素的多種內(nèi)源性血管活性肽。NEP抑制劑是一種具有潛在改善患者心血管疾病轉(zhuǎn)歸的藥物，不僅能夠提高體內(nèi)緩激肽水平及增加心房鈉尿肽活性，還可升高AngⅡ和內(nèi)皮素水平，其單獨(dú)使用不能改善心力衰竭伴高血壓患者的血壓情況。因此，NEP抑制劑與RAAS抑制劑聯(lián)合應(yīng)用成為心力衰竭治療藥物開發(fā)的一個(gè)重要方向，其中奧馬曲拉是早期的代表藥。起初在人們看來(lái)，此藥有較好的發(fā)展前景，但血管性水腫給研究帶來(lái)嚴(yán)重的困擾。OCTAVE研究鑒于此，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是近年來(lái)被批準(zhǔn)的一種新型NEP與血管緊張素1型(angiotensintype1,AT1)受體聯(lián)合阻滯劑3抗酰胺類藥物患者服用治療心血管疾病和糖尿病藥物發(fā)生血管性水腫時(shí)，評(píng)價(jià)呼吸道是否通暢至關(guān)重要，并立即停藥治療，否則血管性水腫嚴(yán)重程度會(huì)加劇，從而危及生命。對(duì)于多數(shù)非致命性血管性水腫患者，停藥幾個(gè)小時(shí)內(nèi)癥狀可自行消退。值得注意的是，由于緩激肽介導(dǎo)血管性水腫的始動(dòng)因素不是組胺介質(zhì)，故應(yīng)用抗組胺或類固醇藥物仍存在爭(zhēng)議。其次，對(duì)于致命性血管性水腫，需立刻采用氣管插管或氣管切開進(jìn)行搶救。最后，新鮮凍干血漿含有ACE，可降解緩激肽，對(duì)于嚴(yán)重血管性水腫治療無(wú)效時(shí)可采用。緩激肽B2受體拮抗劑艾替班特是美國(guó)FDA被批準(zhǔn)用于治療遺傳性血管性水腫(hereditaryangioedema,HAE)急性發(fā)作的藥物，因ACEIs致血管性水腫機(jī)制與緩激肽水平增加有關(guān)，艾替班特亦被研究者用于治療嚴(yán)重血管性水腫4dpp-抑制劑綜上所述，血管性水腫在服用治療心血管疾病和糖尿病藥物的患者中較為多見，其發(fā)生與緩激肽的水平增高或P物質(zhì)的降解減少密切相關(guān)。ACEIs通過(guò)阻斷ACE的活性減少緩激肽降解的速率，導(dǎo)致緩激肽水平升高。ARBs對(duì)緩激肽代謝沒有直接的影響，理論上可成為ACEIs安全的替代品。阿利吉侖引起血管性水腫的機(jī)制尚不清楚，但它似乎不影響緩激肽水平，需要進(jìn)1步的研究。DPP-Ⅳ抑制劑致血管性水腫可能與緩激肽和P物質(zhì)的代謝有關(guān)。奧馬曲拉造成血管性水腫的原因是NEP與ACE均能代謝緩激肽，因此對(duì)這2種酶的抑制導(dǎo)致了緩激肽顯著地蓄積，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦具有良好的安全性和耐受性。血管性水腫由于沒有可靠的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)作為診斷，在急診搶救時(shí)易出現(xiàn)誤診和漏診，需引起關(guān)注。多數(shù)患者發(fā)病集中在開始服藥1個(gè)月內(nèi)，停藥幾個(gè)小時(shí)后癥狀會(huì)基本消退，若發(fā)生頭、頸及喉部等危及生命的血管性水腫時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行氣管插管。因這類慢性病藥物絕大多數(shù)患者居家使用，臨床醫(yī)師在為患者首次開具此類處方時(shí)不容忽視血管性水腫的發(fā)生，調(diào)劑藥師亦需充分告知其藥品不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)血管性水腫應(yīng)及時(shí)停藥治療。目前，艾替班特被批準(zhǔn)的適應(yīng)證為HAE，治療血管性水腫仍為藥物超說(shuō)明書用藥，且存在爭(zhēng)議，期待更多緩激肽B2受體拮抗劑治療血管性水腫的臨床研究。2.1.2相關(guān)血管性水腫II受體阻滯劑(angiotensinreceptorblockers,ARBs)ARBs引起血管性水腫的發(fā)病率比ACEIs低，因此尚未對(duì)其進(jìn)行廣泛的研究，在臨床診斷中ARBs相關(guān)性血管性水腫易被忽視。ARBs致血管性水腫的原因可能由于ARBs選擇性阻斷血管緊張素