中國MM診療模式與療效判定

多發(fā)性骨髓瘤治療觀念與治療模式研究進(jìn)展孫自敏安徽省立醫(yī)院10/10/2023第1頁目錄10/10/2023第2頁中國在腫瘤領(lǐng)域研究發(fā)展良好Themost-citedcountries(top10,2023-2023)Chinaisthesoledevelopingcountrytoberankedinthetop10.Serialno.CountryCitationFrequency1USA16,4632Japan18093Germany17564France15235England14546Canada13347Italy13268TheNetherlands7199P.R.China58310Spain

507ShaoH,etal.OncolRep.

2023;29(4):1441-52.10/10/2023第3頁我國多發(fā)性骨髓瘤研究起步較晚多發(fā)性骨髓瘤（MM）：漿細(xì)胞病，西方國家MM占血液系統(tǒng)惡性腫瘤10%缺乏全國性ＭＭ流行病學(xué)資料各中心發(fā)展不平衡，缺乏多中心合作，治療方案不統(tǒng)一在多中心臨床研究中，方案執(zhí)行隨意性強(qiáng)，檢測難以標(biāo)準(zhǔn)化邱錄貴.中華血液學(xué)雜志.2023;34(4):283-285.10/10/2023第4頁MM診斷檢查體系不夠完善免疫固定電泳檢測：11/25家北京三甲醫(yī)院能進(jìn)行尿蛋白電泳檢測：基本上所有醫(yī)院不常規(guī)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：8/25家北京三甲醫(yī)院能進(jìn)行；但各中心使用檢測辦法不一樣必需檢查項(xiàng)目血液檢查尿液檢查骨髓檢查影像學(xué)檢查其他檢查對診斷或判斷預(yù)后有價值項(xiàng)目血液檢查尿液檢查骨髓檢查影像學(xué)檢查其他檢查黃曉軍.中華血液學(xué)雜志.2023;34(4):281-282.10/10/2023第5頁中國MM治療與國際水平尚有較大差距初次就診ＭＭ患者漏診和誤診率仍然很高1國外學(xué)者斷言“VAD已經(jīng)死掉”，但在中國某些地域仍在使用2自體移植百分比總體仍較低2薈萃分析未顯示干擾素維持治療對生存獲益，但某些中心仍在應(yīng)用2…四川大學(xué)華西醫(yī)院3(2023.1~2023.12NDMM)中位OS：30月美國MayoClinic4(2006~2023年NDMM)中位OS：6.1年邱錄貴.中華血液學(xué)雜志.2023;34(4):283-285.黃曉軍.中華血液學(xué)雜志.2023;34(4):281-282.何東,等.中國試驗(yàn)血液學(xué)雜志.2023增刊;244-246.KumarSK,etal.Leukemia.

2023Oct25.

10/10/2023第6頁目錄10/10/2023第7頁西方對MM研究歷史悠久MM也許已出現(xiàn)數(shù)千年1844年，Solly醫(yī)生第一次統(tǒng)計(jì)了MM病例39歲婦女，多發(fā)骨折，癥發(fā)后4年尸檢，骨髓被紅色物質(zhì)替代通過100數(shù)年研究，MM生物學(xué)特性逐漸清楚KyleRA,etal.Blood.

2023;111(6):2962-72.

首個統(tǒng)計(jì)病例尿蛋白異常，后來被稱為本-周蛋白漿細(xì)胞描述第一種大樣本MM報道確認(rèn)血清蛋白峰確認(rèn)輕鏈類型（后命名為κ和λ）國際分期體系細(xì)胞遺傳學(xué)分類DS分期體系10/10/2023第8頁MM是進(jìn)展性疾病，并伴隨遺傳學(xué)變異MorganGJ,etal.NatRevCancer.2023;12(5):335-48.治療挑戰(zhàn)！10/10/2023第9頁MM治療歷經(jīng)變革，進(jìn)入新藥時代KyleRA,etal.Blood.

2023;111(6):2962-72.

OcioEM,etal.Leukemia.2023;28(3):525-42.鋼和奎寧大黃和橘子皮氨基甲酸酯馬法蘭糖皮質(zhì)激素自體移植沙利度胺硼替佐米來那度胺新藥：蛋白酶體抑制劑（如，硼替佐米、Carfilzomib）、免疫調(diào)整劑（如，沙利度胺、來那度胺、pomalidomide）及其他研究中藥品（單克隆抗體、細(xì)胞周期特異性藥品、去乙?；敢种苿┖图っ敢种苿┑龋?0/10/2023第10頁新藥已成為MM治療主要方式1999~2023年，美國新診斷MM患者第1年治療方案變化情況患者百分比%患者百分比%美國國家癌癥研究所（NCI）SEER注冊項(xiàng)目WarrenJL,etal.JClinOncol.2023;31(16):1984-9.10/10/2023第11頁新藥介入使MM生存連續(xù)改善OS：6.1vs.4.6年（P=0.002）OS：NRvs.3.8年（P<0.001）KumarSK,etal.Leukemia.

2023Oct25.不一樣診斷年代OS是否新藥暴露OS10/10/2023第12頁1.NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2023;143(1):46-53.2.Harousseau,etal.Blood.2023;114(15):3139-463.Chanan-Khan,etal.JClinOncol.2023;28(15):2612-24MR：微小緩和PR：部分緩和VGPR：非常好部分緩和nCR：接近完全緩和CR：完全緩和sCR：嚴(yán)格意義完全緩和mCR:分子學(xué)上完全緩和生存延長與治療緩和深度密切有關(guān)至疾病進(jìn)展時間（TTP）緩和深度起始治療MRPRVGPRnCRCRsCRmCR時間CR是取得長期生存主要預(yù)測指標(biāo):

緩和越深，至疾病進(jìn)展時間（TTP）越長，預(yù)示總體生存越長10/10/2023第13頁達(dá)成完全緩和患者生存期顯著更長對三項(xiàng)臨床試驗(yàn)、1175名新診斷MM患者分析70%，*91%67%，*3年OS*P<0.001GayF,etal.Blood.2023;117(11):3025-3031.10/10/2023第14頁更深緩和是MM治療現(xiàn)實(shí)目標(biāo)NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南（多發(fā)性骨髓瘤）.2023年第2版中華內(nèi)科雜志.2013;52(9):791-795.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2023年修訂）治療標(biāo)準(zhǔn)：對有癥狀MM應(yīng)采取系統(tǒng)治療，…直到取得最大程度緩和…10/10/2023第15頁目錄10/10/2023第16頁移植多發(fā)性骨髓瘤全程治療管理支持治療初始治療鞏固治療維持治療復(fù)發(fā)治療適合移植患者不適合移植患者鞏固/維持/繼續(xù)治療10/10/2023第17頁一線治療使用新藥比挽救使用取得更長生存OverallsurvivalofISSIIandIIIpatients.SG：新加坡，高風(fēng)險MM患者能夠一線使用硼替佐米SK：韓國，高風(fēng)險MM患者在補(bǔ)救治療階段才使用硼替佐米TanD,etal.LeukRes.

2023;37(9):1070-6.

10/10/2023第18頁NCCN2023指南推薦：

初治MM首選新藥治療NCCN指南-多發(fā)性骨髓瘤.2023;第2版首選方案移植候選者主要治療方案（2周期后療效評定）硼替佐米/地塞米松（Ⅰ類推薦）硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松硼替佐米/阿霉素/地塞米松（Ⅰ類推薦）硼替佐米/來那度胺/地塞米松硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（Ⅰ類推薦）來那度胺/地塞米松（Ⅰ類推薦）泊馬度胺/地塞米松沙利度胺/地塞米松非移植候選者主要治療方案（2周期后療效評定）硼替佐米/地塞米松馬法蘭/強(qiáng)松/硼替佐米（MPB）（Ⅰ類推薦）來那度胺/小劑量地塞米松（Ⅰ類推薦）馬法蘭/強(qiáng)松/來那度胺（MPL）（Ⅰ類推薦）馬法蘭/強(qiáng)松/沙利度胺（MPT）（Ⅰ類推薦）維持治療硼替佐米來那度胺（Ⅰ類推薦）沙利度胺（Ⅰ類推薦）10/10/2023第19頁新診斷患者（移植/非移植）治療10/10/2023第20頁Meta分析：

含萬珂誘導(dǎo)方案顯著提升移植前后CRNookaAK,etal.Cancer.

2023;119(23):4119-28.

NBCIR：不含硼替佐米誘導(dǎo)方案BCIR：含硼替佐米誘導(dǎo)方案10/10/2023第21頁Meta分析：

含萬珂誘導(dǎo)方案顯著提升移植后OSNookaAK,etal.Cancer.

2023;119(23):4119-28.

成果說明：含硼替佐米誘導(dǎo)方案，造成更深緩和，并轉(zhuǎn)化成移植后長期生存優(yōu)勢因此，誘導(dǎo)方案選擇能夠影響移植后長期生存成果10/10/2023第22頁VTD用于移植后鞏固治療GIMEMA試驗(yàn)隨機(jī)分組(n=480)VTD誘導(dǎo)治療TD誘導(dǎo)治療自體外周血造血干細(xì)胞動員第1次ASCT第2次ASCTVDVTD鞏固治療（35d×2）V：1·3mg/m2，1,8,15,and22天T：100mg/dD：40mg，1,2,8,9,15,16,22,and23天TD鞏固治療（35d×2）T：100mg/dD：40mg，1–4and20–23天維持治療：地塞米松CavoM,etal.Lancet.

2023

;376(9758):2075-85.VTD：硼替佐米-沙利度胺-地塞米松VD：沙利度胺-地塞米松10/10/2023第23頁VTD鞏固治療顯著改善緩和深度和PFSVTDVDPCR160.6%46.6%P=0.012CR/nCR173.1%60.9%P=0.020PFS256m42mP=0.001TTP257m45mP=0.0006CavoM,etal.Blood.2023;120(1):9-19.CavoM,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2023120:Abstract421010/10/2023第24頁萬珂用于移植后維持治療隨機(jī)分組(n=827)VAD×3PAD×3CAD+G-CSF干細(xì)胞采集HDM(200mg/m2)RICallo-SCTVD沙利度胺維持治療50mg/d,2年硼替佐米維持治療1.3mg/m2/2w，2年P(guān)AD：硼替佐米-阿霉素-地塞米松VAD：長春新堿-阿霉素-地塞米松SonneveldP,etal.JClinOncol.

2023;30(24):2946-55.HOVON-65/GMMG-HD4試驗(yàn)10/10/2023第25頁萬珂誘導(dǎo)、維持治療顯著改善CR、PFS和OSBestresponseVADPADp-valueCR/nCR35%49%<0.001≥VGPR56%75%0.001≥PR83%90%0.003PADvsVADHazardratiop-valuePFS(multivariateanalysis)*0.760.001FromstartofmaintenanceNotreportedNSOS(multivariateanalysis)*0.780.027Fromstartofmaintenance*0.710.035NS=notsignificant*PADwassuperiortoVADSonneveldPetal.ProcASH2023;Abstract404.10/10/2023第26頁來那度胺維持治療：疾病進(jìn)展后預(yù)后不良FirstlineSecondlineThirdline4thlineXthlinedeath2ndPFS=from1stto2ndprogressionPFS2=1stPFS+2ndPFS初次疾病進(jìn)展后生存期13vs.2429vs.48來那度胺vs.撫慰劑（月）來那度胺與撫慰劑相比，PFS2沒有顯著差異，2ndPFS顯著更短，初次進(jìn)展后生存期減少提醒疾病進(jìn)展后預(yù)后不良，也許是由于克隆篩選和繼發(fā)性耐藥AttalMetal.ASH2023(Abstract406),oralpresentationIFM2023-0210/10/2023第27頁萬珂為基礎(chǔ)方案治療非移植患者

取得更深緩和CR/nCR（%）硼替佐米方案沙利度胺方案來那度胺方案不一樣新藥為基礎(chǔ)治療方案CR/nCR率1.MateosMV,etal.JClinOncol.2023;28(13):2259-2266.2.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2023;359(9):906-917.3.Palumboetal.ASH2023(Abstract200),oralpresentation.4.MateosMV,etal.Blood.2023;120(13):2581-2588.5.RajkumarSV,etal.JClinOncol.2023;26:2171–2177.6.MorganGJ,etal.Blood2023;118:1231–1238.7.PalumboA,etal.Blood2023;112:3107–3114.8.PalumboA,etal.NEnglJMed.2023May10;366(19):1759-6910/10/2023第28頁682名年紀(jì)≥65歲或同步存在造成不適合移植疾病癥狀性初治MM患者隨機(jī)、國際多中心、III期研究隨機(jī)化VMP（n=344）療程1-4萬珂1.3mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天療程5-9萬珂1.3mg/m2IV:1,8,22,29天馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天MP（n=338）療程1-9

馬法蘭9mg/m2和潑尼松60mg/m2:第1–4天兩組皆為9x6周療程（共54周）主要研究終點(diǎn)：TTP次要研究終點(diǎn)：CR,ORR,至緩和時間,DOR,至下次治療時間（TNT）,OS,QoLSanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2023;359(9):906-17MateosMV,etal.JClinOncol.2023;28(13):2259-66.VISTA研究：萬珂奠定初治MM治療基礎(chǔ)藥品試驗(yàn)10/10/2023第29頁StudydetailsVISTAVMPvsMPVMP(9x6w)MP(9x6w)Follow-upmedian,months60.1n337331≥PRCR

71%30%35%4%Firsttimetoresponse,median1.4a4.2TTPmedian,months24a16.6OS,median,months56.443.1萬珂顯著提升初治非移植患者緩和并延長患者生存SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2023;359(9):906-17MateosMV,etal.JClinOncol.2023;28(13):2259-66.10/10/2023第30頁Meta分析：

治療新診斷MM*，萬珂比傳統(tǒng)方案顯著延長OS硼替佐米顯著延長OS來那度胺不能延長OSZouY,etal.LeukLymphoma.

2023Nov6.

*包括移植和非移植患者10/10/2023第31頁與MPT相比，來那度胺依賴長期連續(xù)治療才有生存獲益RD連續(xù)（n=535）RD18（n=541）MPT（n=547）治療方案連續(xù)治療直到PD4周為一周期x18療程（72周）6周為一周期x12療程（72周）PFS25.5月20.7月21.2月4年OS59.4%55.7%51.4%P=0.00006P=0.70349P=0.0168P=0.184Rd18療程與MPT12療程相比，PFS無延長Rd連續(xù)維持延長PFS，但相比MPT12療程僅延長了4.3個月OS數(shù)據(jù)僅Rd連續(xù)維持對比MPT組顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他組間無顯著優(yōu)勢Faconetal.ASH2023(Abstract2),plenarypresentationFIRST研究10/10/2023第32頁復(fù)發(fā)患者治療10/10/2023第33頁治療方案要考慮多重原因疾病原因上次治療緩和質(zhì)量及緩和連續(xù)時間疾病侵襲性，如廣泛骨破壞、漿細(xì)胞白血病、髓外漿細(xì)胞瘤、β2-MG升高、白蛋白下降及細(xì)胞遺傳學(xué)異常等。患者原因既往治療產(chǎn)生有關(guān)毒性，如周圍神經(jīng)炎，血栓事件等患者其他影響預(yù)后原因，如年紀(jì)、一般狀態(tài)、骨髓儲藏及腎功能等。藥品原因治療方案有效率，尤其是CR/nCR率，以及治療耐受性和臨床療效藥品耐受性MohtyB,etal.Leukemia.

2023Jan;26(1):73-85.

10/10/2023第34頁NCCN2023指南推薦：

進(jìn)展或復(fù)發(fā)性MM首選新藥治療NCCN指南-多發(fā)性骨髓瘤.2023;第2版補(bǔ)救性治療首選方案反復(fù)主要誘導(dǎo)治療（假如復(fù)發(fā)間隔>6個月）硼替佐米（Ⅰ類推薦）硼替佐米/地塞米松硼替佐米/來那度胺/地塞米松硼替佐米/脂質(zhì)體阿霉素（Ⅰ類推薦）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依靠泊苷（DT-PACE）±硼替佐米（VTD-PACE）Carfilzomib環(huán)磷酰胺/來那度胺/地塞米松地塞米松/環(huán)磷酰胺/依靠泊苷/順鉑（DCEP）大劑量環(huán)磷酰胺來那度胺/地塞米松（Ⅰ類推薦）泊馬度胺/地塞米松沙利度胺/地塞米松10/10/2023第35頁萬珂為基礎(chǔ)方案治療復(fù)發(fā)難治MM

取得更多完全緩和硼替佐米方案沙利度胺方案來那度胺方案CR/nCR（%）ArnulfB,etal.Haematologica.2023;97(12):1925-1928.MikhaelJ,etal.BritishJournalofHaematology2023;144,169-175.Garderetetal.JClinOncol2023;30(20):2475-2482SinghalS,etal.NEnglJMed.1999;341(21):1565-1571.PalumboA,etal.Haematologica.2023;86(4):399-403.RichardsonP,etal.Blood2023;114(4):772-778.WeberDM,etal.NEnglJMed.2023;357:2133-42.PalumboA,etal.AnnOncol.2023;19(6):1160-1165.10/10/2023第36頁國內(nèi)研究：

萬珂聯(lián)合Dex治療復(fù)發(fā)性MM完全緩和率高ORRCRnCR組1硼替佐米1.3mg/m2,DEX20mg(n=18)72.222.211.1組2硼替佐米<1.3mg/m2,DEX20mg(n=65)73.820.09.23組3硼替佐米1.3mg/m2,DEX40mg(n=33)78.833.312.1組4硼替佐米<1.3mg/