生而不凡！索凡替尼誕生記

生而不凡！索凡替尼誕生記索凡替尼（商品名：蘇泰達?）是和黃醫(yī)藥繼呋喹替尼之后，又一款獲批上市的創(chuàng)新腫瘤藥物。醫(yī)藥魔方從和黃醫(yī)藥1月23日召開的上市會獲悉，首批藥品已于1月14日從蘇州發(fā)往全國各地，并于1月19日在全國多地開出首張?zhí)幏?，上市會當日還啟動了針對低保患者和非低?；颊叩拇壬圃≒AP）項目。索凡替尼的研發(fā)最早可以追溯到2006年。歷經(jīng)立項、設(shè)計、驗證臨床試驗及直到2020年年底NMPA的批準。歷時14年，索凡替尼終于成功面世，在中國上市的同時，索凡替尼的國際化進程也邁出了重要步伐。FDA和EMA均同意采用其中國III期臨床研究的數(shù)據(jù)作為新藥上市申請（NDA）依據(jù)。如若獲得FDA的批準，索凡替尼將成為繼澤布替尼之后在美國上市的第二款本土創(chuàng)新藥物。同時是首次主要采用中國臨床研究數(shù)據(jù)在全球同步上市的本土創(chuàng)新藥物，或?qū)?chuàng)造中國藥品在歐美市場的上市審批記錄。索凡替尼背后的開發(fā)故事及商業(yè)戰(zhàn)略或許也值得我們研究借鑒。生而不凡：填補神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療空白早在100多年前，科學家便認識到腫瘤與血液供應(yīng)之間有重要關(guān)

聯(lián)［1］。1939年，科學家推測腫瘤細胞自身可能能夠釋放某種血管生長刺激因子［2］。1971年，F(xiàn)olkman提出抗血管新生能夠成為一種新的抗腫瘤治療策略［3］。即在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，異常血管生成與腫瘤的進展、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和耐藥密切相關(guān)，抗血管生成治療能夠阻斷腫瘤獲取養(yǎng)分，“餓死”腫瘤細胞。同時有研究發(fā)現(xiàn)，激活集落刺激因子-1受體（CSF-1R）能使腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）向“2型（參與免疫抑制、促瘤作用）極化，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境至免疫抑制狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤細胞成功實現(xiàn)“逃逸”。索凡替尼正是基于上述兩種機制開發(fā)的一款新型口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），一方面通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR1/2/3）和成纖維細胞生長因子受體（FGFR1）來抑制腫瘤新生血管生成；另一方面通過抑制CSF-1R，減少M2型TAM，促進機體對腫瘤細胞的免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的雙重活性。索凡全面抑制VEGFR索凡全面抑制VEGFR1/2/3WFGFR1,阻腫B血■建成I索札替尼抑制CSF1R,調(diào)節(jié)1AML促進機體対瞬綢1@的兔鏡應(yīng)答Twnr4tlEHWvUUtTVnwCHITwnr4tlEHWvUUtTVnwCHI||卜@索凡替尼的生物學機制體外實驗顯示，索凡替尼與各靶點高特異性結(jié)合，抑制作用強，抗腫瘤療效強，其半抑制濃度（IC50）僅有1~24nM。相比于其他靶向藥物，較低的IC50值使得索凡替尼具有更高的活性。索凡替尼各靶點活性IC50(nM)VEGFR12VEGFR224VEGFR31FGFR14在動物實驗中，索凡替尼可呈劑量、時間依賴性抑制肺組織中VEGFR2磷酸化，從而有效抑制血管生成。在多種臨床前模型上，索凡替尼均能夠顯著降低腫瘤體積，具有廣譜抗腫瘤活性，以及對腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)作用。創(chuàng)新藥開發(fā)九死一生，索凡替尼的開發(fā)也并非一帆風順。北京大學腫瘤醫(yī)院副院長沈琳教授曾在2018年CSCO期間介紹，索凡替尼在I期研究出現(xiàn)了各種難題。例如在藥物劑型方面，研發(fā)人員為了提高產(chǎn)品吸收率以及降低暴露變異率，經(jīng)過多次探索最終決定采用微粉化的制劑技術(shù)，使得藥物進入到人體后能維持穩(wěn)定的濃度，盡可能讓每位神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者都能夠獲得一致的治療效果。神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NET）是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤。由于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分布廣泛，NET可以來源于全身任何一個器官或組織，比如胰腺、肺臟、腎臟等等，目前按照病灶來源一般分為胰腺NET和非胰腺NET，后者約占所有NET的90%。這類腫瘤的發(fā)病率雖然沒有肺癌、胃癌等常見腫瘤高，但是目前中國的患病群體也不少。隨著檢測手段的日益豐富以及臨床對NET分子病理的認識不斷提升，據(jù)估算，2018年約有67,600例NET新診斷病例，我國NET患者總數(shù)或高達30萬名［4］。NET的發(fā)病率日漸上升，但與之對應(yīng)的治療手段卻十分匱乏，從最早期的生長抑素類似物（SSA）,到此后的抗血管生成靶向藥物舒尼替尼和mTOR抑制劑依維莫司，以及2017年上市的177Lu-Dotatate，仍然不能覆蓋所有來源的NET。索凡替尼被國家藥監(jiān)局批準的第一個適應(yīng)癥是非胰腺NET，也是全球唯一獲批用于治療非胰腺NET的VEGFR-TKI藥物，很大程度上彌補了現(xiàn)有藥物治療的不足。索凡替尼另一個適應(yīng)癥胰腺NET也正在審評審批中。中國科學院院士陳凱先對索凡替尼的成功上市給予了高度評價。在他看來，索凡替尼的上市，對NET治療乃至中國創(chuàng)新藥的發(fā)展歷程都具有重大意義，不僅為我國非胰腺NET靶向治療提供藥物解決方案，而且也在向全球醫(yī)學界證明，中國創(chuàng)新藥正以前沿創(chuàng)新的研究理念、規(guī)范嚴謹?shù)难邪l(fā)流程和高標準的藥物品質(zhì)，加速惠及我國患者，甚至走向世界。內(nèi)外兼修：從本土走向全球作為一款“土生土長”的創(chuàng)新藥，索凡替尼曾先后登上ASCO、ESMO、AACR、ENETS等國際權(quán)威會議，且相繼獲得FDA“孤兒藥資格”與2項“快速通道資格”資格認定，可以說是中國創(chuàng)新藥研發(fā)的實力代表之一。即便是按照最為嚴格的標準，索凡替尼也經(jīng)受住了研究的考驗。其中兩項重要III期臨床研究在預(yù)設(shè)的中期分析中成功達到PFS這一預(yù)設(shè)主要療效終點并提前終止研究，結(jié)果被國際腫瘤領(lǐng)域頂級期刊《柳葉刀?腫瘤學》（TheLancetOncology）同步收錄。這兩項臨床III期試驗結(jié)果也成為了索凡替尼上市的重要科學依據(jù)?！麨镾ANET-ep的III期臨床試驗中，198名非胰腺NET患者被隨機分至索凡替尼組（n=129）和安慰劑組（n二69）,索凡替尼組患者的中位PFS為9.2個月，安慰劑組患者的中位PFS為3.8個月。此外，索凡替尼降低非胰腺NET患者的疾病進展或死亡風險達67%，且具有可接受的安全性特征，最常見的3級或以上治療相關(guān)不良事件是高血壓（索凡替尼組患者:36%;安慰劑組患者:13%）、蛋白尿（索凡替尼組患者:19%;安慰劑組患者:0%）和貧血（索凡替尼組患者：5%;安慰劑組患者:3%）。一一在名為SANET-p的III期臨床試驗中，172名胰腺NET患者被隨機分至索凡替尼組（n=113）和安慰劑組（n=59）,研究者評估的索凡替尼組患者的中位PFS為10.9個月，安慰劑組患者的中位PFS為3.7個月。治療療效亦得到了盲態(tài)獨立影像學審查委員會（BIIRC）的支持，索凡替尼組的中位PFS為13.9個月，而安慰劑組則為4.6個月（HR0.339;95%CI0.209-0.549;p<0.0001）。和黃醫(yī)藥首席科學官蘇慰國博士介紹，和黃醫(yī)藥一直專注于國際水平的創(chuàng)新，所有候選藥物均是自主研發(fā)并具備全球注冊潛力。索凡替尼在研究設(shè)計、主要終點的選擇等方面都是按照國際臨床研究的最高標準推進。據(jù)悉，索凡替尼被寄予厚望，除了因為其在填補中國神經(jīng)內(nèi)分泌瘤治療未滿足需求方面的價值，也在于它是使和黃醫(yī)藥從研發(fā)企業(yè)向集研發(fā)、生產(chǎn)和銷售于一體綜合企業(yè)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵。索凡替尼的面世展示了中國醫(yī)藥研究者的創(chuàng)新實力，也展示了和黃醫(yī)藥的魄力和堅守，以及作為醫(yī)藥企業(yè)的社會責任和擔當。目前和黃醫(yī)藥已經(jīng)在中國建立了約400人的腫瘤團隊，并從2020年第4季度開始負責其首款創(chuàng)新藥呋喹替尼的商業(yè)化工作，至今已覆蓋全國逾2000家醫(yī)院。憑借呋喹替尼的商業(yè)化經(jīng)驗，該團隊也將負責索凡替尼在中國的上市和商業(yè)化。談及該藥物的商業(yè)化措施，和黃醫(yī)藥中國首席商務(wù)官陳洪表示，“由于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷率不高，公司成立超過400人的腫瘤專業(yè)商業(yè)化團隊，以推動神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的認知度及規(guī)范化診療。同時，與國藥控股集團達成戰(zhàn)略合作，憑借其全國性網(wǎng)絡(luò)，快速推動藥物落地?！睘榱俗尡M可能多的患者能夠用上索凡替尼，和黃醫(yī)藥在提升藥物的可及性上做了多方面的準備。在上市會當日，和黃醫(yī)藥宣布與中國初級衛(wèi)生保健基金會建立慈善援助（PAP）項目合作，共同為廣大的非胰腺患者提升創(chuàng)新藥的可及性和可負擔性。根據(jù)項目方案，低?；颊呓?jīng)基金會審核通過，并根據(jù)醫(yī)生的診療結(jié)果，最多可獲得不超過12周期的治療援助，直至病情進展或不再符合醫(yī)學用藥條件；而非低?；颊呓?jīng)醫(yī)生評估符合適應(yīng)癥，且在使用2周期治療后，若醫(yī)生評估認為繼續(xù)治療的必要，經(jīng)基金會審核通過后可為其援助2周期的藥物，患者在完成首次2個周期藥品援助階段后，如仍需要接受索凡替尼治療，可按照首次援助申請流程循環(huán)申請兩輪。此外，和黃醫(yī)藥也在著手準備索凡替尼醫(yī)保談判的準備工作，期待盡快被納入新一輪醫(yī)保目錄，惠及更多患者。除了在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤領(lǐng)域大放異彩之外，索凡替尼聯(lián)合抗PD-1/PD-L1抗體，可同時作用于腫瘤的新生血管生成、靶向TAM，并進一步激活T細胞，三管齊下發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，其抗腫瘤效果也正在摸索之中。至今，和黃醫(yī)藥已經(jīng)與君實生物、百濟神州、信達生物等中國創(chuàng)新藥企的腫瘤免疫PD-1抗體開展聯(lián)合用藥研究，以期擴大索凡替尼的適應(yīng)證。其中由北京大學腫瘤醫(yī)院牽頭的索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗的I期臨床試驗已經(jīng)順利開展，有望展現(xiàn)鼓舞人心的抗腫瘤活性，為醫(yī)患所共同期待。除了國內(nèi)市場，和黃醫(yī)藥的目標也正放眼全球。FDA和EMA已同意索凡替尼采納在中國已完成的SANET-ep和SANET-p研究，以及索凡替尼治療美國患者的Ib期橋接研究的現(xiàn)有數(shù)據(jù)用作為上市申請依據(jù)，并計劃于2021年上半年完成新藥上市申請?zhí)峤?。這是和黃醫(yī)藥的首個美國NDA，也將是繼百濟神州澤布替尼之后又一款走出國門的本土創(chuàng)新藥?！昂芏啾就羷?chuàng)新藥走出國門的最大障礙是當?shù)厣虡I(yè)化進程受阻。不同國家的醫(yī)保體系和支付體系都存在較大差異。中國創(chuàng)新藥在海外上市需要強大的國際化團隊支持，以根據(jù)當?shù)氐姆ㄒ?guī)和醫(yī)保政策等開展業(yè)務(wù)。”蘇慰國介紹，“我們的目標不僅僅是讓中國患者能夠享受到我國醫(yī)藥創(chuàng)新的成果，同樣也要讓全球患者看到中國創(chuàng)新藥的可能性。和黃醫(yī)藥兩、三年前已經(jīng)在美國開始建立臨床管理團隊，并于2020年年底開始布局新的美國商業(yè)化團隊，為索凡替尼的海外上市做準備。”“此外，在拓展適應(yīng)癥方面，我們會考慮到海外病人的實際情況，比如根據(jù)其調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的特性，選擇與PD-1抗體聯(lián)用，實現(xiàn)更優(yōu)的療效?！碧K慰國補充道。結(jié)語雖然中國創(chuàng)新藥的國際化道路尚在起步階段，但隨著我國創(chuàng)新藥的研發(fā)能力與日俱增，臨床試驗及制藥工藝等技術(shù)標準正在與國際接軌，投資并購、技術(shù)引進與轉(zhuǎn)讓風生水起，以和黃醫(yī)藥為代表的創(chuàng)新藥企業(yè)參與國際分工的水平日漸提升，創(chuàng)新的星星之火，正在成為燎原之勢，中國創(chuàng)新藥的國際化發(fā)展將是一片星辰大海。參考資料[1]FerraraN.VEGFandthequestfort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