第12章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs第十二章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥商洛職業(yè)技術(shù)學(xué)院藥理教研室解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。由于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故又稱非甾體類抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)因阿司匹林是這一類藥物的代表，又被稱為阿司匹林類藥物。通過(guò)抑制環(huán)加氧酶（cyclo-oxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostagladins,PGs)的合成,緩解或消除PGs(特別是PGE2)的致痛、致熱和致炎作用。NSAIDs藥理作用機(jī)制Cox-1(結(jié)構(gòu)型)和Cox-2(誘導(dǎo)型)NSAIDs對(duì)COX的選擇性作用NSAIDs對(duì)COX-1和COX-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理：

對(duì)COX-1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)就越大；而對(duì)COX-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常人無(wú)影響（與氯丙嗪比較）解熱機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)抑制中樞PG合成酶(環(huán)氧酶COX-2)，減少PG（特別是PGE2）的合成，從而消除PG對(duì)體溫調(diào)定點(diǎn)的上調(diào)作用，使散熱增多、產(chǎn)熱減少而發(fā)揮解熱作用。1.解熱作用：NSAIDs的藥理作用

感染原和細(xì)菌內(nèi)毒素等外源性致熱源

機(jī)體（吞噬細(xì)胞、中性WBC)

內(nèi)熱原（細(xì)胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）

中樞PG的合成增加

解熱鎮(zhèn)痛藥

體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫定點(diǎn)升高

體溫升高（發(fā)熱）

（—）特點(diǎn)1.僅使高熱體溫降至正常,對(duì)正常體溫?zé)o影響。2.僅影響散熱過(guò)程,不影響產(chǎn)熱過(guò)程。3.解熱機(jī)制是抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)氧酶活性,從而抑制前列腺素(PG)的合成。（--）解熱鎮(zhèn)痛藥2.鎮(zhèn)痛作用致痛組織損傷、炎癥或過(guò)敏化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放組織胺、緩激肽PG（PGE1、PGE2、PGF2α）感覺(jué)神經(jīng)末梢痛覺(jué)增敏特點(diǎn)1.為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥,無(wú)欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶,對(duì)慢性鈍痛有效,對(duì)創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無(wú)效。3.鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。4.鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部PG合成,減輕PG致痛作用，且降低痛覺(jué)感覺(jué)器對(duì)緩激肽致痛作用的敏感性。大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對(duì)控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效?？寡讬C(jī)制:NSAIDs通過(guò)抑制PGs合成而產(chǎn)生抗炎作用。PG是參與炎癥反應(yīng)的重要生物活性物質(zhì)，它們不僅能使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起局部充血，水腫和疼痛，還能增強(qiáng)緩激肽等的致炎作用。3.抗炎作用：NSAIDs常見(jiàn)不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、肝腎損害、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)等。

藥物分類阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水楊酸。阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小腸吸收，0.5-2小時(shí)達(dá)峰濃度阿司匹林血漿濃度甚低，吸收后水解為水楊酸水楊酸血漿蛋白結(jié)合率80-90%阿司匹林水楊酸鹽主要經(jīng)過(guò)肝藥酶代謝小劑量水楊酸(1g以下)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期2-3小時(shí)，大于1g以上按零級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，半衰期15-30小時(shí)。水楊酸的排泄，受尿液pH的影響，堿性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氫鈉促進(jìn)排泄。2.抗炎、抗風(fēng)濕：（大劑量，3-5g/d）可使急性風(fēng)濕熱患者1-2天內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛緩解。治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎首選藥可用于鑒別診斷急性風(fēng)濕熱?！咀饔眉皯?yīng)用】解熱鎮(zhèn)痛：（常用劑量0.5g/d）用于用于輕中度疼痛，尤其是炎性疼痛（頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等）以及感冒發(fā)熱。3.影響血小板功能:抗血小板聚集抑制血栓形成(小劑量：50mg/d)，顯著減少TXA2而對(duì)PGI2沒(méi)有影響用以防治冠心病及術(shù)后血栓形成等血小板高聚集性疾病。胃腸道反應(yīng)：

①惡心、嘔吐：對(duì)胃黏膜的直接刺激作用；較大劑量能興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)②胃潰瘍、胃（無(wú)痛性）出血凝血障礙：小劑量抑制血小板聚集，大劑量（5g/日以上）或長(zhǎng)期服用，抑制肝臟合成凝血酶原。3.過(guò)敏反應(yīng):

蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫，罕見(jiàn)“阿司匹林哮喘”：白三烯相對(duì)升高【不良反應(yīng)】水楊酸反應(yīng)：過(guò)量（5g/d)可致中毒：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽(tīng)力減退，嚴(yán)重者可出現(xiàn)過(guò)度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯(cuò)亂。需立即停藥，并施行各種對(duì)癥治療，輸氧、靜滴碳酸氫鈉的葡萄糖生理鹽水溶液以糾正酸血癥和堿化尿液促進(jìn)水楊酸排泄。5.瑞夷綜合征：嚴(yán)重肝損害和腦病。罕見(jiàn)（患病毒感染性發(fā)熱的兒童和青少年）。6.對(duì)腎臟的影響：對(duì)正常腎功能并無(wú)明顯影響。但在少數(shù)人，即使使用藥前腎功能是正常的，也可引起水腫、多尿等腎小管功能受損的癥狀。又名撲熱息痛。解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢且持久，強(qiáng)度與阿司匹林相當(dāng)，但抗炎作用較弱。無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用。對(duì)胃腸道無(wú)明顯刺激。常用于感冒及其他原因引起的發(fā)熱，也可用于頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛等慢性鈍痛，尤適用于對(duì)阿司匹林不能耐受或過(guò)敏的患者。對(duì)乙酰氨基酚

吡唑酮類包括保泰松（phenylbutazone）及代謝產(chǎn)物羥基保泰松（oxyphenbutazone）口服吸收后，可穿透滑液膜，在滑液膜間隙內(nèi)的濃度可達(dá)血濃度的50%，停藥后，關(guān)節(jié)組織中保持較高濃度達(dá)3周之久。

保泰松抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，臨床主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎。最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一，有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，對(duì)炎性疼痛鎮(zhèn)痛效果明顯。主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛：因不良反應(yīng)多，故僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著病例。對(duì)風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎有效；對(duì)癌性發(fā)熱及其他不易控制的發(fā)熱能見(jiàn)效吲哚美辛(Indomethacin)消炎痛布洛芬（ibuprofen）芬必得

一線用藥，具有較好抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，與阿司匹林相當(dāng)適用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、滑囊炎和緩解輕至中度疼痛。也可用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱。胃腸道反應(yīng)較輕，易于