合理應(yīng)用抗菌藥物

合理使用抗菌藥物

合理用藥評價的目的測算臨床應(yīng)用抗菌藥物是否做到安全、有效、經(jīng)濟糾正當(dāng)前過渡依賴抗菌藥物預(yù)防手術(shù)感染的現(xiàn)象23主要評價內(nèi)容

（1）適應(yīng)證——有無指征應(yīng)用抗菌藥物（2）藥物應(yīng)用——選用的藥物品種及給藥方案是否正確合理(安全、有效、經(jīng)濟)細菌耐藥已成為一個全球性的問題，越來越多的細菌出現(xiàn)耐藥，其耐藥水平也越來越高肺炎鏈球菌的耐藥幾乎使治療此菌引起的呼吸道和中樞神經(jīng)感染的第一線藥物療效盡失。由于多重耐藥的發(fā)生，往往對付耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的抗生素幾乎只有萬古霉素、替考拉寧及利奈唑胺等幾種藥物有效。我國細菌耐藥趨勢我國金黃色葡萄球菌耐藥變遷圖

我國細菌耐藥趨勢我國大腸埃希菌耐藥變遷圖

革蘭陰性桿菌排在首位在耐藥菌感染檢出的病菌中所占比例最高前5位為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌、陰溝腸桿菌耐藥率由高至低依次為陰溝腸桿菌、不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌致病性較強，常成為直接致死原因

抗菌藥物使用率衛(wèi)生部＜50%，WHO30%實際使用率：三級醫(yī)院：70%二級醫(yī)院：80%一級醫(yī)院：90%英國：22%美國：20%

國內(nèi)每年有20萬人死于藥品不良反應(yīng)其中的40％死于抗生素濫用

合理用藥是一個非常嚴峻的社會問題。我國不合理用藥情況嚴重，全國每年5000多萬人住院病人中至少有250萬人與藥物不良反應(yīng)有關(guān)，引起死亡約達20萬人之多。不良反應(yīng)的發(fā)生、病情的延誤、醫(yī)療費用的增加、醫(yī)療資源的浪費、耐藥性的增加等，使人類面臨生存危機。由于大量地、不合理地應(yīng)用抗菌藥物，細菌的耐藥率迅速上升。2007年《世界衛(wèi)生報告》將細菌耐藥列為威脅人類安全的嚴重公共衛(wèi)生問題之一。衛(wèi)生部合理用藥專家委員會主任委員張淑芳說，如果不采取措施規(guī)范抗菌藥物的應(yīng)用，人類將會面臨無抗菌藥物的應(yīng)用，人類將會面臨無抗菌藥可用的局面。她指出，推進抗菌藥物的合理應(yīng)用，可以提高疾病治療效果和用藥安全，可以降低整體醫(yī)療費用的支出，對于抗菌藥物研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)而言則可以延長產(chǎn)品的生命周期，降低研發(fā)費用?？股厥У闹苯雍蠊强垢腥局委熓』颊卟∷缆噬呱鐣?jīng)濟負擔(dān)增加人類再度面臨感染性疾病的威脅誘導(dǎo)細菌耐藥產(chǎn)生、導(dǎo)致抗菌藥物失效；導(dǎo)致嚴重毒副反應(yīng)；浪費醫(yī)療資源、增加患者的負擔(dān)?？咕幬锱R床應(yīng)用的現(xiàn)狀

各種病原微生物所致感染性疾病遍布臨床各科，其中細菌性感染最常見，抗菌藥物是臨床最廣泛應(yīng)用的藥物之一目前已用于臨床的抗菌藥品種200余種，抗菌藥過多使用及濫用普遍據(jù)統(tǒng)計一些醫(yī)院中抗菌藥物約占門診處方的21－57％2001年全國178家醫(yī)院統(tǒng)計，住院病人中使用抗菌藥者平均占床位數(shù)的57％(個別高達97％)，聯(lián)合用抗菌藥者占41％國內(nèi)門診普通感冒患者中約75％患者使用了抗菌藥外科患者手術(shù)前預(yù)防用抗菌藥者達95％細菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴重青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLs）革蘭陰性桿菌病原體尚未明確時選藥不當(dāng)所選抗菌藥物未能廣譜覆蓋常見病原體，導(dǎo)致治療失敗過度使用抗菌藥物細菌耐藥率逐年增加，導(dǎo)致治療失敗、病死率上升選用對病原體感染無效或療效不強的抗菌藥無效/臨床療效不佳未充分重視藥物的毒副作用及不良反應(yīng)不良反應(yīng)嚴重時可致殘或致死，使患者承受極大痛苦臨床不合理應(yīng)用抗菌藥物現(xiàn)狀不合理應(yīng)用抗菌藥物的危害不合理應(yīng)用抗菌藥物導(dǎo)致眾多危害，同時也使當(dāng)前治療策略面臨巨大挑戰(zhàn)我國抗菌藥物臨床不合理應(yīng)用表現(xiàn)與危害不合理應(yīng)用抗菌藥的后果

治療失敗、不良反應(yīng)增多、細菌產(chǎn)生耐藥性、難治性感染增多、醫(yī)療費用增加等另據(jù)報告我國每年約20萬例死于藥物不良反應(yīng)，其中40％系濫用造成我國每年約3萬名兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95％以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥1998年統(tǒng)計我國僅不合理應(yīng)用第三代頭孢菌素每年浪費RMB7億我國醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物使用強度按照WHO推薦的藥物應(yīng)用日處方協(xié)定劑量計算：（defineddailydoses,DDD）

我國121家醫(yī)院2007年76DDD/100人/天（平均每天100名住院患者消耗76份抗菌藥）歐洲15個國家2002年21DDD/100人/天年度醫(yī)院數(shù)中位值

DDD/100人天使用抗菌藥物品種數(shù)2005年度83家86.01532006年度116家72.11412007年度121家76.0149

各年度抗菌藥物使用強度比較表（全國抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)）抗菌藥物使用強度（DDD/100人/天）過高，明顯高于發(fā)達國家。2007年抗菌藥物平均使用強度為76.0DDD/100人/天。不同醫(yī)院之間抗菌藥物使用強度相差很大。最大167.3DDD/100人/天，最小24.6DDD/100人/天，差距超過了6倍。我國醫(yī)療機構(gòu)抗菌藥物使用強度（一）我國細菌耐藥現(xiàn)狀金黃色葡萄球菌耐藥趨勢（全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）分離率高達60％，歐洲為1%～45％。大腸埃希菌耐藥趨勢（全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）大腸桿菌占35％以上，歐洲在20％以下。銅綠假單胞菌耐藥趨勢（全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)）耐亞胺培南比例在30％以上，歐洲在10％左右。常用抗菌藥物的臨床療效逐年降低青霉素類、磺胺類、紅霉素等抗菌活性不足過去的20％。頭孢菌素：不同種類頭孢菌素的抗菌活性明顯降低，與上市初相比，已降低了20％～80%;三代頭孢降低了40％以上，在世界范圍頗為罕見。喹諾酮類藥物：臨床應(yīng)用極為廣泛，耐藥現(xiàn)狀非常突出，其療效僅為上市初的30％～40%。動物濫用抗菌藥物導(dǎo)致細菌耐藥進一步加重每年有750～1000噸的金霉素、5000～7000噸的土霉素用于食用動物。1997年諾氟沙星生產(chǎn)總量1100噸（獸用400噸）；環(huán)丙沙星200噸(獸用85噸)；氧氟沙星50噸(獸用量占15噸)。部分飲水、糧食、蔬菜、肉類、乳品等抗菌藥物含量超標(biāo)；不合理使用抗菌藥物的主要表現(xiàn)（1）1.選擇的抗菌藥物不正確2.用藥劑量不正確3.給藥途徑不正確4.忽略藥物相互作用、違反藥物配伍禁忌5.抗菌藥物用藥時間不足或過長不合理使用抗菌藥物的主要表現(xiàn)（2）6.大處方7.無適應(yīng)證使用抗菌藥物8.不必要的多種聯(lián)合或重復(fù)使用9.認為越“高檔”的抗菌藥物越好

憂患全國抗菌藥物藥品金額消耗占藥品總費用約為20-50%不必要的預(yù)防性用藥比例偏高，很多病人抗菌藥物的使用是不合理的，造成醫(yī)療資源嚴重浪費?？咕幬锊粩嗌墦Q代，細菌耐藥性不斷增加，醫(yī)療費用不斷上漲，導(dǎo)致許多社會問題。給政府、社會及患者增加了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。

在預(yù)防、診斷、治療、搶救等醫(yī)療活動中參與并提供與用藥相關(guān)的藥學(xué)技術(shù)支持臨床藥理學(xué)藥代動力學(xué)藥物治療學(xué)治療用藥協(xié)同臨床個體給藥方案療效

不良反應(yīng)

費用

抗感染藥物治療的思維用藥處置的思路——抗感染用藥如何采集病原學(xué)標(biāo)本和獲得結(jié)果?如何解釋利用病原學(xué)及藥敏報告結(jié)果？對懷疑（確定）致病病原體，可選擇的藥物（抗菌譜）是哪些類？具體品種？伴隨疾病對抗感染藥物治療的影響?既往用藥史（如抗感染藥）與藥物過敏史？比較可供選用抗感染藥物的抗菌譜，藥理，藥動、藥效學(xué)等特性，具有優(yōu)勢的是哪幾個品種？比較療效/風(fēng)險，效益/成本，決定選出供用的品種是什么藥物？致病菌特征，抗感染藥物特性，病人臟器功能與機體狀況個體差異，對用藥方案有何影響？用藥處置的思路——抗感染用藥品種選定后，確定劑量，給藥間隔時間，給藥途徑，單用或聯(lián)用，計劃療程等，適宜方案的依據(jù)是什么？新增品種與正在應(yīng)用的其他藥物品種有無相互作用影響？用藥治療中，對藥物不良反應(yīng)如何預(yù)防？如何觀測及處置？用藥處置的思路——抗感染用藥病情變化時如何調(diào)整用藥方案？備用方案有哪（幾）個？藥物治療過程中，怎樣判斷和評估療效？療程結(jié)束后，對用藥方案療效如何進行分析評估？除藥物治療外，還需要哪些治療處置？用藥處置的思路——抗感染用藥用藥處置的思路——抗感染用藥懷疑（肯定）病人存在感染時，感染部位（病灶）？嚴重程度？可能的致病病原體主要是哪些？來源？為協(xié)助明確感染誘發(fā)因素，需要了解哪些相關(guān)信息？常用抗菌藥物的抗菌譜及特點常用抗菌藥物的特點--青霉素類PG：對G+活性強，對酶不穩(wěn)定耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林。廣譜青霉素：（羥）氨芐西林、對G-桿菌活性-，對酶不穩(wěn)定。抗假單孢菌青酶素：哌拉西林，替卡西林。對綠膿桿菌及其它G+桿菌活性-

，不耐酶。第一代

頭孢唑林；頭孢拉定；頭孢羥氨芐對革蘭氏陽性球菌活性最強，對需氧革蘭陰性桿菌如大腸桿菌，肺炎桿菌和奇異變形桿菌有一定作用腸球菌耐藥第二代

頭孢呋辛組頭霉素組頭孢呋辛、頭孢尼西、頭孢克洛、卡巴噻吩、頭孢呋辛酯、頭孢丙烯對革蘭陽性球菌的作用與一代頭孢菌素相仿，對大腸桿菌、肺炎桿菌和奇異變形桿菌的活性更強對產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶的流感桿菌、卡他莫拉菌及低度耐藥的肺炎球菌(MIC<2μg/ml)具有抗菌作用頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦對革蘭陽性厭氧菌的作用不如第一代頭孢菌素，對脆弱類桿菌活性強抗菌譜=二代頭孢＋抗厭氧菌對大多數(shù)超廣b

內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定

頭孢噻肟；頭孢唑肟；頭孢曲松；頭孢克肟；頭孢布烯；拉氧頭孢；對革蘭陽性球菌的作用不如一代頭孢菌素對大腸桿菌、克雷白桿菌和變形桿菌的活性最強對沙雷菌屬、腸桿菌、不動桿菌和假單胞菌屬的作用不穩(wěn)定對厭氧菌有一定作用，其中頭孢克肟最強頭孢他啶；頭孢哌酮對需氧革蘭陽性球菌的作用不如一代頭孢菌素對需氧革蘭陰性桿菌的作用與其他三代頭孢菌素相似對假單胞菌活性最強對需氧革蘭陰性桿菌活性增強對假單胞菌作用增強第三代第四代頭孢菌素的特征:抗菌譜更廣（與第三代頭孢比較）對G+球菌（葡萄球菌，鏈球菌，耐青霉素肺炎鏈球菌）殺菌活性增強對ESBLG-桿菌作用增強（大腸桿菌、克雷伯氏菌）對綠膿桿菌作用類似頭孢他定單環(huán)β內(nèi)酰胺類：

氨曲南、卡蘆莫南：對G－需氧菌作用強：大腸桿、克雷伯、沙雷、奇異變形桿、綠膿及其它假單胞菌屬對需氧G＋菌和厭氧菌無抗菌活性體內(nèi)分布廣：膿液、心包液、胸水、膽汁、肺、腎耐一般的b內(nèi)酰胺酶，但可被ESBL水解免疫原性弱，交叉過敏少，費用低碳青霉烯類廣譜：對多數(shù)G-桿菌活性強；對b內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定用于多重耐藥但對本類藥物敏感的需氧G－桿菌所致嚴重感染；嚴重需氧菌和厭氧菌的混合感染；病因未查明的感染；免疫缺陷者感染的經(jīng)驗治療對厭氧菌有效；對G+球菌有效耐藥：腸球菌、嗜麥芽假單胞、洋蔥假單胞、MRSA及部分假單孢菌無效喹諾酮類克林沙星在第三代的基礎(chǔ)上增強了對抗G+菌活性，增加了對厭氧菌的抗菌活性莫西沙星四代加替沙星格帕沙星斯帕沙星在第二代基礎(chǔ)上增加了對G+菌的抗菌活性左氧氟沙星環(huán)丙沙星對G-菌效力較強，體內(nèi)較穩(wěn)定 毒性降低，可用于各系統(tǒng)感染氧氟沙星三代吡哌酸G-菌，對大腸桿菌敏感,只用于腸道、尿道感染。毒性較大萘啶酸一代：二代：作用特點品種階段四代：為超廣譜，抗金葡、鏈球菌>環(huán)丙沙星16-32倍莫西沙星：對肺炎鏈>司帕2－8倍；但莫西對綠膿是環(huán)丙1/4；各組鏈球菌、糞腸球菌、幽門桿、結(jié)腸彎曲菌、支原體、衣原體、分支桿菌、厭氧、嗜麥芽加替沙星gatifloxacin對腸桿科＝環(huán)丙，對MSSA，糞腸球、厭氧好氨基糖苷類－－靜止期殺菌藥（1）鏈霉素、卡那霉素、核糖霉素：對結(jié)核分枝桿菌有強大作用（2）慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、異帕米星、小諾米星、依替米星:

對腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌具強大抗菌活性，對葡萄球菌屬亦有良好作用者。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜：G+球菌、軍團菌、支原體、衣原體、包特菌屬、短棒菌屬、厭氧菌。新大環(huán)內(nèi)酯類的特點：吸收好，半衰期-，細胞內(nèi)濃度-，抗菌譜增大，耐受性-。常用：紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素?；前泛蚑MP廣譜、易耐藥、過敏率高、有腎毒性用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)感染特別應(yīng)用指征：卡氏肺囊蟲、奴卡菌屬、李斯特桿菌四環(huán)素類藥名抗菌劑量峰濃度吸收率T1/2蛋白結(jié)合率四環(huán)素譜廣、耐0.54-560-806-1265

藥率高多西環(huán)素強0.23-49516-1880-95米諾環(huán)素最強0.152.1910016-1875甲烯土霉素0.521680利福霉素類抗菌譜：G+球菌，結(jié)核菌等常用藥：利福平，利福定，利福噴丁易耐藥：宜聯(lián)合用藥適應(yīng)證：結(jié)核、非典型分枝桿菌、MRSA。糖肽類（萬古霉素、替考拉寧（璧霉素）抗菌譜：G+球菌適應(yīng)癥：MRSA/MRSE，偽膜性腸炎不良反應(yīng)：過敏、耳腎毒性、靜脈炎、紅人綜合征等。氯霉素廣譜：對G-桿菌活性較強，對厭氧菌有一定的作用。指征：顱腦感染、恙蟲病、傷寒、眼科。不良反應(yīng)：骨髓抑制、再障、灰嬰綜合征、肝損害、神經(jīng)炎、胃腸癥狀?？咕幬飸?yīng)用新理論、新方法PK/PD理論應(yīng)用MPC、MSW概念策略性應(yīng)用抗菌藥物替換應(yīng)用循環(huán)應(yīng)用策略性換藥……MPC和MSW概念防突變濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)：防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度。

突變選擇窗(mutantselectionwindow,MSW)：MIC與MPC之間的濃度范圍即定義為MSW。指致耐藥突變菌株選擇性擴增的抗菌藥物濃度范圍。

■關(guān)閉或縮小MSW

MSW概念的提出，提供了一個限制耐藥突變菌株選擇性擴增的新思路，也給抗菌藥物治療和新藥研發(fā)提出了新的要求。這種理論認為，藥物濃度如果在MSW內(nèi)，將出現(xiàn)耐藥突變。所以，臨床使用抗菌藥物時候，應(yīng)關(guān)閉或盡量縮小MSW。

縮小MSW的方法有兩個：一是縮短血漿藥物濃度在MSW中的時間，就是使藥物快速達峰濃度而通過MSW，并使其余的治療時間保持在MPC濃度之上，從而最大限度地縮短突變選擇的時間。二是減少MPC和MIC的差距，選擇更理想的藥物(低MPC、窄MSW)。比如，C-8-甲氧基FQ較C-8-氫FQ具有較低的MPC，前者對于大腸埃希菌，可提高野生型敏感菌的MIC，因此，C-8-甲氧基FQ較C-8-氫FQ的突變選擇窗窄。

第四代氟喹諾酮有效預(yù)防耐藥菌株產(chǎn)生MPC：能防止耐藥突變株被選擇性富集生長所需的最低抗菌藥物濃度一項對氟喹諾酮類藥物MPC的研究證明細菌恢復(fù)生長的菌落數(shù)(log10)MIC藥物濃度(log10)MPCMICMPCMSWMSW莫西沙星C8氫基氟喹諾酮劉又寧等。國外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊2003年第23卷第6期第312頁-316頁。AUIC>100可最小化MSW預(yù)防耐藥，確保療效MSW越小可減少耐藥突變株生成1AUIC>100可最小化MSW,預(yù)防耐藥2，3血藥濃度藥物濃度

MSWMICMPC給藥后時間1、劉又寧等。國外醫(yī)學(xué)呼吸系統(tǒng)分冊2003年第23卷第6期第312頁-316頁。2、Zinneretal.AAC2003;47:1604-1613。3、Thomasetal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:521-527。4、BlondeauJMetal.JChemother.2004;16:1-19。與左氧氟沙星比較，莫西沙星MSW較小臨床研究證實近十年莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性基本保持不變1999-2008年，比利時的一項研究：1999年肺炎鏈球菌菌株數(shù)n=156；2008年肺炎鏈球菌菌株數(shù)n=448Vanhoofetal.19thECCMID，May2009，Helsinki,Finland比利時莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性0.0156250.031250.06250.0156250.031250.06250255075100累計百分比2001，2003，2004至2007相似曲線MXF1999MXF20080.1250.250.51240255075100累計百分比2001，2003，2004至2007相似曲線MXF1999MXF20080255075100累計百分比EUCAST折點2001，2003，2004至2007相似曲線MXF1999MXF20080.1250.250.5124抗菌藥物PK/PD

抗菌藥物PK/PD分類濃度依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物

根據(jù)PK/PD參數(shù)的特點將抗菌分為三大類

1、時間依賴殺菌劑特點：

*包括β-內(nèi)酰胺類、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、鏈霉素、萬古霉素。

*血藥濃度在MIC4-5倍時,殺菌率即處于飽和。

*殺菌作用依賴于接觸時間。（T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間）

*給藥間期并不需要都超過MIC，T>MIC>30-40%起效，T>MIC>40-50%保證有效的細菌清除

臨床合理給藥間隔

*T1/2大于2的β-內(nèi)酰胺類，T>MIC達12小時的有頭孢替坦,頭孢尼西，24小時的有頭孢曲松。

*T1/2為1-2h有氨曲南及大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥需每日多次給藥。

*碳青霉素烯：亞胺培南、美羅培南對繁殖和靜止期細菌有強大殺菌活性，又有較長PAE，可適當(dāng)延長給藥間隔。

2、濃度依賴型殺菌藥物特點

*包括氨基糖苷類、喹諾酮類。

*24小時AUC/MIC、峰濃度/MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)。理論上希望Cmax、AUC0-24都大于MIC最好，實際很難做到。

臨床合理給藥間隔

氨基糖苷類及喹諾酮類日劑量宜單次給藥，在日劑量不變情況下,單次給藥可獲得比多次給藥更高的Cmax,使Cmax/MIC值增大明顯提高抗菌活性和臨床療效。但注意Cmax不得超過最低毒性劑量。

3、與時間有關(guān)但t1/2orPAE（抗菌藥物后效應(yīng)）長頭孢曲松T1/2為8h,因此在臨床給藥方案為一日一次。阿奇霉素單劑給藥后的血消除半衰期(t1／2β)為35～48小時,因此在臨床給藥方案為一日一次。濃度依賴性抗菌作用藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加臨床用藥目的：取得抗生素Cmax/MIC>10或AUC24/MIC>125濃度依賴性抗生素Cmax/MIC確切的PAE反復(fù)給藥適應(yīng)性耐藥毒性不增加ONCE-DAILY1.提高療效2.不增加不良反應(yīng)3.藥物經(jīng)濟與依從溶媒溶液:按藥物特性選擇NS、GS、GNS等溶媒用量及用藥方式:①抗生素由小壺加入,峰值高,但曲線下面積小，其血藥濃度峰值雖可能高于細菌的MIC，但持續(xù)時間短，難于完全殺滅細菌②抗生素加在100ml溶液內(nèi)靜滴30-60分鐘，峰值較①稍低，但曲線下面積較①大，其血藥濃度峰值高于細菌的MIC的時間延長，有足夠時間殺滅細菌③抗生素加在500ml溶液內(nèi)靜滴（5小時才能滴完），其血藥濃度低，所用抗生素的量與①與②相同，由于藥物進入體內(nèi)的速度慢，其血藥濃度峰值常低于細菌的MIC★β-內(nèi)酰胺類的合理用法：將1-2g藥物加在100ml溶液內(nèi)靜滴30-60分鐘，由于其半衰期短（1-2小時），應(yīng)一日多次給藥.一日一次給藥不能充分發(fā)揮其藥效,反會導(dǎo)致細菌耐藥MonteCarlo模擬MonteCarlo模擬：根據(jù)待求隨機問題的變化規(guī)律,人為地構(gòu)造出一個合適的概率模型,依照該模型進行大量的統(tǒng)計實驗,使它的某些統(tǒng)計參量正好是待求問題的解。將臨床常用藥物不同給藥方式與劑量下獲得的藥代動力學(xué)參數(shù)以及特征性分布,按現(xiàn)有規(guī)律放大到大量人群,用這些虛擬人群參數(shù),結(jié)合大量臨床分離細菌敏感性結(jié)果,逐一與每株細菌MIC值進行計算,最終獲得現(xiàn)有人群給藥方式對臨床細菌取得有效PK/PD目標(biāo)值的整體概率Montecarlo模擬可以進行:單一藥物給藥方式與劑量評價;多種藥物優(yōu)劣比較;預(yù)測臨床療效;藥物經(jīng)濟學(xué)研究;……

Ceftriaxone:1gqdivGatifloxacin:400mgqdivLevofloxacin:500mgqdivLevofloxacin:750mgqdiv幾種藥物對肺炎鏈球菌MonteCarlo模擬結(jié)果比較亞胺培南24小時持續(xù)靜脈滴注(2g/d)與間斷靜脈推注(1g,Q8H),對HAP患者montecarlo模擬所得fT>MIC預(yù)測值;兩組患者各10例,間斷注射死亡2例,持續(xù)滴注死亡1例,分別為肺炎克雷伯菌,銅綠假單胞菌感染.兩種給藥方式值得進行大規(guī)模臨床研究.AAC2007,9:3304-3310PlateauDrugcon.ColoniesrecoveredMICMPC抗菌藥細菌人體耐藥性藥效學(xué)(pharmacodynamics,PD)感染抗感染（免疫）不良反應(yīng)藥動學(xué)(pharmacokinetics,PK)抗菌藥、細菌、人體相關(guān)示意圖選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關(guān)原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎(chǔ)疾病藥物原因不適當(dāng)給藥途徑給藥劑量不當(dāng)選擇藥物不當(dāng)藥物失活微生物相關(guān)的原因病原確立錯誤治療中出現(xiàn)耐藥抗菌活性不足抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量：以藥效學(xué)（PharmacodynamicPD）（即藥物體外細菌培養(yǎng)MIC90）為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90

值的2-10倍。）給藥間隔時間*：以藥動學(xué)（PharmacokineticPK）的半衰期（t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天3次缺點：藥效學(xué)與藥動學(xué)參數(shù)間未作動態(tài)的互相影響的結(jié)果來確定。

PK/PD—藥代條件下的藥效

PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MICCmax/MICT>MIC抗菌藥物的藥代動力學(xué)1、吸收吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等2、分布

表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率3、代謝肝微粒體混合功能氧化酶(肝P450酶)4、排泄大部分抗菌藥物經(jīng)腎臟排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。血漿清除半衰期(T1/2β)、消除速率常數(shù)(Ke)、藥物清除率(CL)感染部位達有效濃度嚴重感染藥物難以達到部位的感染感染部位藥物濃度足夠高骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺 氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；

慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液或膿稠

抗菌藥在CSF中的濃度

腦膜無炎癥時腦膜炎時腦膜炎時CSF中濃度難測

CSF濃度>MICCSF濃度≧MICCSF濃度≦MIC

氯青鏈芐星青

SD氨芐慶大林可

TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘

INH噻肟（>0.8/d）伊曲康唑利福平呋新兩性B

乙胺丁醇西丁乙硫異煙胺氨曲南氟康唑美羅培南

5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韋環(huán)丙伏立康唑培氟阿米卡星萬古磷霉素主要抗G+菌藥物比較

萬古霉素去甲萬古替考拉寧夫西地酸抗菌G+菌作用強

相似

相似，對對MRSA更強凝固酶（-）對其他稍差葡稍差耐藥少

少

已出現(xiàn)單用，易產(chǎn)生入CSF達有效濃度達有效濃度

極少

極少T1/2（h）664714毒性耳腎

相似、紅

低、局部疼痛低微人綜合癥TDM必要時必要時不需不需給藥途徑ⅤⅤⅤ.IM.Ⅴ.PO.外用抗真菌藥真菌累及部位首選可選念珠菌屬皮膚粘膜、消化道、呼吸道、泌尿生殖道、心內(nèi)膜、腦膜、腹膜、關(guān)節(jié)、眼等兩性B或加氟胞嘧啶常用制霉菌素，兩性B脂質(zhì)體、吡咯類伏立康唑、卡泊芬凈隱球菌屬腦膜、肺、皮膚兩性B或加氟胞嘧啶常用吡咯類曲霉肺、腦膜、心內(nèi)膜兩性B兩性B脂質(zhì)體伊曲康唑（肺）伏立康唑毛霉鼻、肺、腸、血兩性B

組織胞漿菌肺、血兩性B伊曲康唑等吡咯類球孢子菌肺、腦膜、骨髓、皮膚、口腔兩性B氟康唑、伊曲康唑馬爾尼菲青霉菌血兩性B伊曲康唑放線菌額面部、肺與胸膜、消化道青霉素紅霉素、四環(huán)素、林可類奴卡菌肺、腦與腦膜SMZ+TMP米諾環(huán)素芽生菌肺、皮膚、骨髓、腦膜、前列腺、副睪伊曲康唑兩性B氟康唑

深部真菌感染累及部位及選用藥物多烯類兩性B*抗菌譜廣念珠菌、隱球菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌、部分曲霉、毛霉*用于嚴重感染,可加5FC*分布廣、血藥濃度不高，難入CSF*不良反應(yīng)較突出。滴藥時反應(yīng)，低鉀、靜脈炎、肝腎毒性，心毒性，神經(jīng)系毒性*劑量嚴格*測驗量1-5mg，每日或隔日加5mg，0.6-1mg/kg.d

1~24月兩性B脂質(zhì)體

*適用于兩性B難以承受者，腎功能不全不宜選用兩性霉素B者，兩性B療效不佳者*不良反應(yīng)明顯為少，劑量可增至3-5mg/kg.d療效提高制劑兩性霉素B（AmB）膠質(zhì)分散體（ABCD）膠質(zhì)復(fù)合體（ABLC）脂質(zhì)體（L-AmB）用藥時的反應(yīng)顯著較高相仿較低腎毒性顯著較低較低較低血峰濃度3.62.51.729清除半衰期（H）3423517323分布容積（L）111553228625.9清除40.228.421122.2劑量0.7-1.53-653-5起始用試驗劑量需要需要不需不需

兩性霉素B不同制劑的比較制霉菌素

*抗真菌譜廣，對念珠菌屬作用較強,口服吸收極差，全身用藥毒性大，不宜注射用藥*適應(yīng)證：念珠菌腸炎，外用治療口腔念珠菌，栓劑治陰道念珠菌感染、間斷短程口服預(yù)防念珠菌全身感染*脂質(zhì)體氟胞嘧啶

*主要作用隱球菌和念珠菌*口服吸收好，分布好，入腦*不良反應(yīng)較兩性B少*單用易致細菌耐藥吡咯類

*抗真菌譜較5FC廣，伊曲康唑，伏立康唑?qū)η褂行?口服吸收克霉唑、咪康唑差，伊曲康唑不完全，酮康唑、氟康唑、伏立康唑完全*氟康唑入腦*不良反應(yīng)明顯較兩性B低，酮康唑肝毒性，致畸

酮康唑咪康唑氟康唑伊曲康唑血峰濃度（mg/l）3.92～54.50.18蛋白結(jié)合率（％）80901199口服吸收較好少完全少血腦屏障通透性差差好差不良反應(yīng)較多較少少少

吡咯類吡咯類抗真菌藥氟康唑伊曲康唑

伏立康唑抗真菌譜非白念珠菌曲霉口服生物利用度入CSF主要適應(yīng)證不良反應(yīng)廣耐藥增多耐藥>90＋＋～＋＋＋除曲菌外的多種真菌感染，中樞感染胃腸道為主，一過性肝損

不廣差異大有一定作用

55±芽生菌病，組織胞漿菌病，曲菌病等胃腸道為主肝損等

廣

較強

強

96＋＋～＋＋＋曲菌病、足放線菌、鐮孢菌嚴重感染視力障礙，肝損、全身反應(yīng)等卡伯芬凈

Caspofungin棘白菌素廣譜、曲霉、念珠菌、雙相真菌、組織胞漿菌、肺孢菌隱球菌耐藥作用于胞壁、毒性低可與兩性B聯(lián)合T?β9-11h腎損、輕肝損者正常劑量70mg→50mg/d謝謝!地址：廣東省江門市華園東路30號

郵編：529031電話：(0750)3509827Email:medzye@126.com第一節(jié)活塞式空壓機的工作原理第二節(jié)活塞式空壓機的結(jié)構(gòu)和自動控制第三節(jié)活塞式空壓機的管理復(fù)習(xí)思考題單擊此處輸入你的副標(biāo)題，文字是您思想的提煉，為了最終演示發(fā)布的良好效果，請盡量言簡意賅的闡述觀點。第六章活塞式空氣壓縮機

piston-aircompressor壓縮空氣在船舶上的應(yīng)用：

1.主機的啟動、換向；

2.輔機的啟動；

3.為氣動裝置提供氣源；

4.為氣動工具提供氣源；

5.吹洗零部件和濾器。

排氣量:單位時間內(nèi)所排送的相當(dāng)?shù)谝患壩鼩鉅顟B(tài)的空氣體積。單位：m3/s、m3/min、m3/h第六章活塞式空氣壓縮機

piston-aircompressor空壓機分類：按排氣壓力分：低壓0.2～1.0MPa；中壓1～10MPa；高壓10～100MPa。按排氣量分：微型<1m3/min；小型1～10m3/min；中型10～100m3/min；大型>100m3/min。第六章活塞式空氣壓縮機

piston-aircompressor第一節(jié)活塞式空壓機的工作原理容積式壓縮機按結(jié)構(gòu)分為兩大類：往復(fù)式與旋轉(zhuǎn)式兩級活塞式壓縮機單級活塞壓縮機活塞式壓縮機膜片式壓縮機旋轉(zhuǎn)葉片式壓縮機最長的使用壽命-

----低轉(zhuǎn)速（1460RPM），動件少（軸承與滑片），潤滑油在機件間形成保護膜，防止磨損及泄漏，使空壓機能夠安靜有效運作；平時有按規(guī)定做例行保養(yǎng)的JAGUAR滑片式空壓機，至今使用十萬小時以上，依然完好如初，按十萬小時相當(dāng)于每日以十小時運作計算，可長達33年之久。因此，將滑片式空壓機比喻為一部終身機器實不為過?；?葉)片式空壓機可以365天連續(xù)運轉(zhuǎn)并保證60000小時以上安全運轉(zhuǎn)的空氣壓縮機1.進氣2.開始壓縮3.壓縮中4.排氣1.轉(zhuǎn)子及機殼間成為壓縮空間，當(dāng)轉(zhuǎn)子開始轉(zhuǎn)動時，空氣由機體進氣端進入。2.轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動使被吸入的空氣轉(zhuǎn)至機殼與轉(zhuǎn)子間氣密范圍，同時停止進氣。3.轉(zhuǎn)子不斷轉(zhuǎn)動，氣密范圍變小，空氣被壓縮。4.被壓縮的空氣壓力升高達到額定的壓力后由排氣端排出進入油氣分離器內(nèi)。4.被壓縮的空氣壓力升高達到額定的壓力后由排氣端排出進入油氣分離器內(nèi)。1.進氣2.開始壓縮3.壓縮中4.排氣1.凸凹轉(zhuǎn)子及機殼間成為壓縮空間，當(dāng)轉(zhuǎn)子開始轉(zhuǎn)動時，空氣由機體進氣端進入。2.轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動使被吸入的空氣轉(zhuǎn)至機殼與轉(zhuǎn)子間氣密范圍，同時停止進氣。3.轉(zhuǎn)子不斷轉(zhuǎn)動，氣密范圍變小，空氣被壓縮。螺桿式氣體壓縮機是世界上最先進、緊湊型、堅實、運行平穩(wěn)，噪音低，是值得信賴的氣體壓縮機。螺桿式壓縮機氣路系統(tǒng)：

A

進氣過濾器

B

空氣進氣閥

C

壓縮機主機

D

單向閥

E

空氣/油分離器

F

最小壓力閥

G

后冷卻器

H

帶自動疏水器的水分離器油路系統(tǒng)：

J

油箱

K

恒溫旁通閥

L

油冷卻器

M

油過濾器

N

回油閥

O

斷油閥冷凍系統(tǒng)：

P

冷凍壓縮機

Q

冷凝器

R

熱交換器

S

旁通系統(tǒng)

T

空氣出口過濾器螺桿式壓縮機渦旋式壓縮機

渦旋式壓縮機是20世紀90年代末期開發(fā)并問世的高科技壓縮機，由于結(jié)構(gòu)簡單、零件少、效率高、可靠性好，尤其是其低噪聲、長壽命等諸方面大大優(yōu)于其它型式的壓縮機，已經(jīng)得到壓縮機行業(yè)的關(guān)注和公認。被譽為“環(huán)保型壓縮機”。由于渦旋式壓縮機的獨特設(shè)計，使其成為當(dāng)今世界最節(jié)能壓縮機。渦旋式壓縮機主要運動件渦卷付，只有磨合沒有磨損，因而壽命更長，被譽為免維修壓縮機。

由于渦旋式壓縮機運行平穩(wěn)、振動小、工作環(huán)境安靜，又被譽為“超靜壓縮機”。

渦旋式壓縮機零部件少，只有四個運動部件,壓縮機工作腔由相運動渦卷付形成多個相互封閉的鐮形工作腔，當(dāng)動渦卷作平動運動時，使鐮形工作腔由大變小而達到壓縮和排出壓縮空氣的目的?；钊娇諝鈮嚎s機的外形第一節(jié)活塞式空壓機的工作原理一、理論工作循環(huán)（單級壓縮）工作循環(huán)：4—1—2—34—1吸氣過程

1—2壓縮過程

2—3排氣過程第一節(jié)活塞式空壓機的工作原理一、理論工作循環(huán)（單級壓縮）

壓縮分類：絕熱壓縮：1—2耗功最大等溫壓縮：1—2''耗功最小多變壓縮：1—2'耗功居中功＝P×V（PV圖上的面積）加強對氣缸的冷卻，省功、對氣缸潤滑有益。二、實際工作循環(huán)（單級壓縮）1.不存在假設(shè)條件2.與理論循環(huán)不同的原因：1）余隙容積Vc的影響Vc不利的影響—殘存的氣體在活塞回行時，發(fā)生膨脹，使實際吸氣行程（容積）減小。Vc有利的好處—

（1）形成氣墊，利于活塞回行；（2）避免“液擊”（空氣結(jié)露）；（3）避免活塞、連桿熱膨脹，松動發(fā)生相撞。第一節(jié)活塞式空壓機的工作原理表征Vc的參數(shù)—相對容積C、容積系數(shù)λv合適的C：低壓0.07-0.12