雙相障礙的個(gè)體化治療(郭中孟20160406)

2016省級(jí)繼教專(zhuān)題講座

雙相障礙的個(gè)體化治療江西省精神病院江西省精神衛(wèi)生中心郭中孟主任醫(yī)師2016.04.29講座提綱概述雙相障礙的診斷問(wèn)題雙相與單相抑郁障礙的鑒別要點(diǎn)雙相障礙的共病問(wèn)題急性躁狂的個(gè)體化治療雙相抑郁的個(gè)體化治療雙相障礙治療中抗抑郁藥的使用問(wèn)題問(wèn)答題什么是雙相I型、Ⅱ型障礙？如何鑒別單相抑郁和雙相抑郁？雙相抑郁急性期治療宜選用哪些藥物治療？概述雙相障礙（bipolardisorder,BD),也稱(chēng)雙相情感障礙，一般是指臨床上既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類(lèi)心境障礙。（中國(guó)雙相障礙防治指南第2版，2015年8月）終身患病率：3-4%首發(fā)年齡：平均25歲雙相障礙對(duì)患者造成了深重的災(zāi)難即便是在最好的治療環(huán)境下，該病的治療也頗具挑戰(zhàn)性治療靶點(diǎn)不時(shí)轉(zhuǎn)換治療依從性難以保證共病相當(dāng)常見(jiàn)雙相障礙的診治現(xiàn)狀60%有雙相癥狀的患者在初次發(fā)作的6個(gè)月內(nèi)未得到治療35%的雙相障礙患者在首發(fā)癥狀后的10年內(nèi)都未尋求治療34%最初的診斷不是雙相障礙，以分裂癥、抑郁障礙為多正確診斷距第一次就診的時(shí)間平均是8年在獲得正確診斷之前，患者平均看3.3位醫(yī)生躁狂輕躁狂抑郁重度抑郁

正常

環(huán)性

環(huán)性心

雙相Ⅱ型

雙相Ⅰ型障礙心境變化

人格

境障礙

正常GoodwinFKandJamisonKR.Manic-depressiveillness.NewYork:OxfordUniversityPress,1990

2023/9/782023/9/792023/9/7102023/9/711流行病學(xué)（1）國(guó)外資料3.0~3.4%（西方發(fā)達(dá)國(guó)家70~80年代）BD-I、BD-II和環(huán)性心境障礙4%（Goodwin，1990）5.5~7.8%（Angst,1999）5~7%（Akiskal，2002）國(guó)內(nèi)資料0.042%（國(guó)內(nèi)12地區(qū)，1982）0.7~1.6%（臺(tái)灣省，1982-1987）男1.5%，女1.6%（香港特區(qū)，1993)時(shí)點(diǎn)3.13‰，終生5.14‰（河北省，2004年）流行病學(xué)（2）性別患病率：男≈女首發(fā)年齡高峰：15～19歲共?。?0%BD患者合并酒或物質(zhì)依賴(lài)，使心血管病患病率增加20%BD-II是最多的表現(xiàn)型（Simpson，1998）估計(jì)在診斷的MDD中約有50～70%實(shí)為BP-II（Akiskal，2002）單相抑郁與雙相抑郁：1：1準(zhǔn)確診斷的重要性借用CharlesDickens的經(jīng)典句式，雙相障礙患者常經(jīng)歷“最好的時(shí)間和最壞的時(shí)間”。這種雙極性常導(dǎo)致誤診、漏診或過(guò)度診斷。雙相障礙與自殺風(fēng)險(xiǎn)的顯著升高相關(guān)；另外，這些患者常傾向于使用高度致死性的自殺手段。與雙相障礙相關(guān)的因素包括疾病早發(fā)、既往抑郁發(fā)作次數(shù)較多、共病酒精濫用、既往抗抑郁藥誘發(fā)躁狂史及敵意/沖動(dòng)特質(zhì)等。雙相障礙的常見(jiàn)誤診雙相抑郁的癥狀群及提示性特征（與單相抑郁對(duì)比）雙相與單相抑郁的鑒別：三組臨床提示鑒于雙相障礙的病程中抑郁發(fā)作的頻率高于躁狂，哪些線索提示患者罹患的可能是雙相而非單相抑郁？以下三組提示或有助于兩者的鑒別。一、提示雙相而非單相抑郁的因素△癥狀于青春期前出現(xiàn)△抑郁發(fā)作時(shí)程短△抑郁發(fā)作頻率高△呈現(xiàn)季節(jié)模式△癥狀于產(chǎn)后出現(xiàn)△多種抗抑郁藥治療失敗△對(duì)抗抑郁治療無(wú)應(yīng)答△對(duì)抗抑郁治療應(yīng)答過(guò)于迅速*△對(duì)抗抑郁治療應(yīng)答不穩(wěn)定*△抗抑郁藥治療后煩躁不安、激越、失眠△雙相障礙家族史△人際關(guān)系不穩(wěn)定史△頻繁遭遇職業(yè)問(wèn)題△頻繁遭遇法律問(wèn)題△使用酒精及藥物（*：轉(zhuǎn)躁）二、其它提示伴有典型躁狂發(fā)作的雙相障礙Ⅰ型的診斷通常早于雙相Ⅱ型患者主要的心境狀態(tài)可能為易激惹，而非情感高漲，認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)或有助于診斷更多地關(guān)注患者的活動(dòng)增加而非心境改變可進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確率雙相障礙與自殺風(fēng)險(xiǎn)的顯著升高相關(guān)雙相障礙患者常采用高度致死性的自殺手段三、可能與雙相障礙相關(guān)的因素早發(fā)抑郁發(fā)作的次數(shù)較多既往抗抑郁藥轉(zhuǎn)躁史敵意及沖動(dòng)的人格特質(zhì)

Tipsheet:BipolarDepressionVersusUnipolarDepression，PsychiatricTimes.August19,2014.雙相障礙的共病問(wèn)題雙相障礙診斷分類(lèi)展望移動(dòng)靶需要運(yùn)動(dòng)戰(zhàn)針對(duì)雙相障礙的個(gè)體化治療手段將該病視為一種生物-心理-社會(huì)疾病，但具有心境穩(wěn)定效果的藥物仍然是治療的主心骨。心境穩(wěn)定劑可分為三類(lèi)：鋰鹽、抗點(diǎn)燃/抗癲癇藥物及第二代抗精神病藥物。作用機(jī)制較為復(fù)雜多樣，包括升高5-HT、GABA、BDNF水平及降低谷氨酸水平，調(diào)節(jié)多巴胺通路功能，穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜，抑制鈉通道和去極化及減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。Possiblecomponentsoftreatmentforbipolardisorder急性躁狂的個(gè)體化治療針對(duì)鋰鹽、雙丙戊酸鹽、卡馬西平及非典型抗精神病藥的雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，急性躁狂患者對(duì)上述藥物的應(yīng)答率在50%左右。其中，治療應(yīng)答的定義為Young氏躁狂量表（YMRS）得分較基線時(shí)下降≥50%。雙相障礙治療領(lǐng)域中，一個(gè)引人入勝的方面在于鋰鹽與非典型抗精神病藥對(duì)BDNF的效應(yīng)。一項(xiàng)納入了10名躁狂患者的研究顯示，經(jīng)過(guò)為期28天的鋰鹽治療后，大部分患者出現(xiàn)BDNF水平的升高。針對(duì)急性躁狂的研究一般持續(xù)3周，而近一半的治療收益出現(xiàn)在治療第4天。一項(xiàng)為期3周的雙盲研究共納入了274名急性躁狂住院患者，這些受試者接受的是奧氮平和利培酮治療。結(jié)果顯示，治療第1周內(nèi)，117名患者的YMRS減分＜50%，治療應(yīng)答者占39%，19%在研究終點(diǎn)達(dá)到癥狀緩解。需要注意的是，第1周YMRS減分＜25%的40名患者中，只有25%在治療3周后達(dá)到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，癥狀緩解者僅有5%；與之形成對(duì)比的是，第1周YMRS減分≥50%的157名患者中，84%在治療3周后達(dá)到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，癥狀緩解者達(dá)64%。從臨床角度而言，治療1周后癥狀無(wú)顯著改善者即應(yīng)考慮換藥。一項(xiàng)納入了16,000名急性躁狂患者的Meta分析顯示，最有效的藥物為氟哌啶醇、利培酮和奧氮平，效果最差的藥物為加巴噴丁、拉莫三嗪和托吡酯。對(duì)于成功治療急性躁狂而言，藥物聯(lián)合治療往往是必需的，一般為鋰鹽或一種抗癲癇藥聯(lián)合一種非典型抗精神病藥Meta分析顯示，在原有治療基礎(chǔ)上聯(lián)用一種非典型抗精神病藥，治療應(yīng)答率可由42%上升至62%。雙相抑郁的個(gè)體化治療事實(shí)證明，雙相抑郁對(duì)藥物治療的應(yīng)答不及躁狂。治療藥物與躁狂類(lèi)似，而拉莫三嗪可用于維持期治療。FDA已批準(zhǔn)喹硫平、喹硫平緩釋劑型和奧氟合劑治療雙相抑郁急性發(fā)作。針對(duì)雙相抑郁的研究通常為期8周，約一半的臨床收益出現(xiàn)于治療頭2周，而活性藥物在第1-3周之間顯著優(yōu)于安慰劑最好的治療是預(yù)防幾乎所有的雙相障礙患者均須終生接受維持治療，所使用的通常為兩種藥，一種預(yù)防心境“向上走”，如躁狂及輕躁狂；另一種則預(yù)防“向下走”，如抑郁。一項(xiàng)注冊(cè)試驗(yàn)顯示，在預(yù)防雙相抑郁復(fù)發(fā)方面，拉莫三嗪的療效優(yōu)于鋰鹽；但在預(yù)防躁狂及輕躁狂方面，鋰鹽優(yōu)于拉莫三嗪。在另一項(xiàng)研究中，124名受試者接受了鋰鹽+安慰劑或鋰鹽+拉莫三嗪治療。結(jié)果顯示，接受前一種治療的患者復(fù)發(fā)時(shí)間平均為3.5個(gè)月，而后一種治療則為10個(gè)月。另一項(xiàng)納入了628名雙相障礙Ⅰ型患者的研究同樣顯示出聯(lián)合維持治療的優(yōu)越性。在為期2年的研究中，接受鋰鹽或丙戊酸單藥治療的患者中有65%復(fù)發(fā)，而這一數(shù)字在鋰鹽/丙戊酸+喹硫平的患者僅為21%。然而，聯(lián)合治療同樣可能導(dǎo)致更多的藥物副作用，同時(shí)增加藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。最好的心境穩(wěn)定劑是什么？最好的藥物是患者自己愿意使用的。無(wú)論一種藥物多么有效，只有在被服用后才能使癥狀得以緩解。針對(duì)雙相障礙的個(gè)體化治療關(guān)鍵即在于良好的醫(yī)患關(guān)系。在這種治療關(guān)系中，患者也是治療決策過(guò)程的一部分。雙相障礙的心理治療心理治療是雙相障礙治療中的組成部分，而不僅是一種增效治療。可能為雙相患者帶來(lái)獲益的心理治療包括認(rèn)知行為治療及社會(huì)節(jié)奏治療。心理治療可聚焦于多個(gè)領(lǐng)域，包括教育、共病、用藥依從性及人際關(guān)系。另外，心理治療還可糾正患者的自動(dòng)性、歪曲的及功能失調(diào)性認(rèn)知，幫助患者維持正常的社會(huì)節(jié)奏，包括睡眠。家庭成員的參與則可推動(dòng)治療的成功。依從性問(wèn)題患者可能因?yàn)樗幬锔弊饔秒y以忍受而停藥；他們可能因服藥而失去心目中最滿意、最富創(chuàng)造力的輕躁狂狀態(tài)；他們可能會(huì)認(rèn)為，沒(méi)有癥狀意味著自己已經(jīng)痊愈，不再需要服藥。一項(xiàng)納入了3,640名雙相患者的48,000次就診的研究顯示，24%的患者對(duì)治療不依從，即在20%的時(shí)間內(nèi)漏服至少25%的藥物劑量。與治療不依從相關(guān)的因素包括快速循環(huán)、自殺未遂、疾病早發(fā)、焦慮及酒精濫用。雙相障礙Ⅱ型患者處于抑郁發(fā)作的時(shí)間多于躁狂。在應(yīng)對(duì)快速循環(huán)及混合狀態(tài)方面，鋰鹽的效果似乎不如抗癲癇藥物。對(duì)于急性躁狂或抑郁發(fā)作的雙相障礙患者而言，維持治療必不可少。因此，選擇耐受性良好的藥物有助于維持長(zhǎng)期治療的依從性。需要認(rèn)識(shí)到的一點(diǎn)是，藥物可能需要調(diào)整劑量甚至更換。對(duì)于急性期治療，快速起效常常是頭等要?jiǎng)?wù)；而對(duì)于維持期治療而言，服藥依從性則上升為主要矛盾。

為某一特定患者選擇最好的藥物時(shí)，其他要考慮的因素包括：個(gè)人治療應(yīng)答史家族治療應(yīng)答史某種特定藥物的不良反應(yīng)藥物相互作用妊娠哺乳抗抑郁藥物的使用問(wèn)題雙相障礙治療過(guò)程中，抗抑郁藥的使用頗具爭(zhēng)議性，因?yàn)檫@一類(lèi)藥物可能誘導(dǎo)快速循環(huán)，尤其是已存在快速循環(huán)發(fā)作的個(gè)體。在Altshuler及其同事所開(kāi)展的一項(xiàng)研究中，受試者在服用心境穩(wěn)定劑的同時(shí)仍出現(xiàn)抑郁發(fā)作，并接受了為期60天以上的抗抑郁藥治療，癥狀緩解6周以上的個(gè)體接受了為期1年的隨訪。結(jié)果顯示，繼續(xù)服用抗抑郁藥超過(guò)6個(gè)月的受試者中僅有36%復(fù)發(fā)，而這一數(shù)字在服藥6個(gè)月前即停藥的受試者中則高達(dá)70%。一項(xiàng)停藥研究顯示，雙相障礙長(zhǎng)期治療中停用抗抑郁藥并未帶來(lái)癥狀學(xué)方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的獲益。結(jié)果傾向于輕度獲益，但受益的卻是那些繼續(xù)服用抗抑郁藥的患者。該研究還發(fā)現(xiàn)，與針對(duì)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥的研究結(jié)果相似，快速循環(huán)型患者繼續(xù)服用新型抗抑郁藥可能使預(yù)后惡化，包括SSRIs和SNRIs。一項(xiàng)由美國(guó)NIMH所開(kāi)展的研究中，所納入的受試者在服用心境穩(wěn)定劑時(shí)仍出現(xiàn)了抑郁發(fā)作。這些患者分別服用了舍曲林（平均劑量192mg/d）、安非他酮（平均劑量286mg/d）或文拉法辛（平均劑量195mg/d），治療為期10周，隨訪1年。結(jié)果顯示，僅有16%的患者仍處于緩解狀態(tài)，而超過(guò)55%的患者轉(zhuǎn)為躁狂或輕躁狂。其中，文拉法辛表現(xiàn)最不樂(lè)觀，而安非他酮?jiǎng)t相對(duì)較好?？傮w而言，這些結(jié)果提示，抗抑郁藥在雙相障礙治療過(guò)程中所起的作用較為有限。事實(shí)上，只有在未聯(lián)用抗抑郁劑的情況下療效不佳，心境穩(wěn)定劑治療才可被認(rèn)為是失敗的嘗試。一項(xiàng)納入了18項(xiàng)研究、4,105名患者的Meta分析顯示，心境穩(wěn)定劑聯(lián)合抗抑郁藥的療效并不顯著優(yōu)于單藥治療。(2013)ISBD：雙相障礙抗抑郁劑最新使用建議在眾多精神科醫(yī)師及精神醫(yī)學(xué)愛(ài)好者的翹首期盼下，國(guó)際雙相障礙學(xué)會(huì)（ISBD）終于發(fā)布了最新的雙相情感障礙抗抑郁劑使用建議。該建議采納了世界范圍內(nèi)70名雙相障礙專(zhuān)家，在2013年6月24日第十屆國(guó)際雙相情感障礙大會(huì)（ICBD）也做了報(bào)道。為制訂這組建議，研究者回顧了多達(dá)173項(xiàng)相關(guān)研究，以確定雙相情感障礙患者應(yīng)用抗抑郁劑的價(jià)值，而草稿及修訂更是不計(jì)其數(shù)。抗抑郁劑對(duì)于雙相障礙而言其收益和風(fēng)險(xiǎn)仍存疑，僅僅應(yīng)被用于其中的某些特殊病例。

抗抑郁劑不應(yīng)在躁狂及混合發(fā)作中使用，它們只應(yīng)該用于既往對(duì)抗抑郁劑反應(yīng)良好，且沒(méi)有快速循環(huán)及迅速轉(zhuǎn)躁病史的患者。抗抑郁劑不應(yīng)被用于那些抑郁發(fā)作中帶有某些混合特質(zhì)及躁狂癥狀的患者?！白鳛殡p相抑郁的一種特殊亞型，該臨床狀況已被列入DSM-V?！贬槍?duì)雙相障礙抑郁發(fā)作的急性期治療：1、以下情況可考慮聯(lián)合抗抑郁劑：既往對(duì)抗抑郁劑反應(yīng)良好的雙相Ⅰ型或Ⅱ型急性抑郁發(fā)作。2、以下情況應(yīng)避免聯(lián)合抗抑郁劑：同時(shí)存在2項(xiàng)或2項(xiàng)以上躁狂核心癥狀、存在精神運(yùn)動(dòng)性興奮或快速循環(huán)的雙相Ⅰ型或Ⅱ型急性抑郁發(fā)作。針對(duì)維持期治療：以下情況可考慮聯(lián)合抗抑郁劑：停用抗抑郁劑后抑郁復(fù)發(fā)。針對(duì)抗抑郁劑單藥治療：

1、雙相障礙Ⅰ型應(yīng)避免抗抑郁劑單藥治療；2、以下情況同樣應(yīng)避免抗抑郁劑單藥治療：同時(shí)存在2項(xiàng)或以上躁狂核心癥狀的雙相Ⅰ型或Ⅱ型抑郁發(fā)作。針對(duì)雙相混合狀態(tài)：

1、以下情況應(yīng)避免使用抗抑郁劑：帶有混合特質(zhì)的躁狂及抑郁發(fā)作；2、以下情況同樣應(yīng)避免使用抗抑郁劑：混合狀態(tài)為主要臨床相的雙相障礙；3、對(duì)于正在經(jīng)歷混合狀態(tài)發(fā)作的雙相障礙，患者所服用的抗抑郁劑應(yīng)停用。ISBD工作組還提出建議，只有在其他抗抑郁劑無(wú)效時(shí)方考慮使用SNRIs類(lèi)及三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。鑒于其較強(qiáng)的致轉(zhuǎn)躁及心境不穩(wěn)的傾向，一旦使用，即須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。NewrecommendationsforAntidepressantUseinBipolarPatientsReleased.

Medscape2013June24RelatedReadingEffectivePersonalizedStrategiesforTreatingBipolarDisorder，PsychiatricTimes.August02,